Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ПЕРВИЧНОЙ НАЧАЛЬНОЙ РЕТИНОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для диагностики первичной начальной экзофитной, эндофитной, смешанной ретинобластомы у детей с помощью метода оптической когерентной томографии.

Ретинобластома (РБ) - злокачественная опухоль сетчатки, встречающаяся в раннем детском возрасте. В последнее десятилетие частота встречаемости РБ 1 на 15000-20000 новорожденных. Несмотря на существующие в настоящее время методы исследования, ранняя ее диагностика затруднена, в связи с чем дети в большинстве случаев направляются в специализированные клиники в далеко зашедших стадиях, что ограничивает выбор метода лечения и делает невозможным проведение органосохраняющих операций со спасением жизни ребенка (Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. М.: Медицина, 2002. - 421 с.; Пантелеева О.Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения. Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 1997. - 185 с.; Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.: Медицина, 2005. - 199 с.). Характер опухолевого роста определяет тактику дальнейшего комбинированного органосохраняющего лечения. Поэтому разработка диагностических критериев экзофитной, эндофитной, смешанной форм первичной начальной РБ является актуальной задачей.

По данным литературы, эндофитные опухоли формируются во внутренних слоях сетчатки в сторону стекловидного тела в виде бугристого очага с дольчатой структурой беловато-серого цвета, иногда слегка желтоватого оттенка, в зоне которого ретинальные сосуды не офтальмоскопируются. Экзофитная форма РБ манифестирует между наружными ретинальными слоями и пигментным эпителием и, расслаивая сетчатку, распространяется субретинально, способствуя накоплению экссудата. Известен способ диагностики внутриглазных опухолей у детей - прямая и непрямая офтальмоскопия, позволяющая выявить фокус на глазном дне, оценить его размеры, локализацию (Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.: Медицина, 2005. - 199 с.). Указанный способ принят за ближайший аналог. Однако этот способ не дает информацию о микроструктурных изменениях в сетчатке, а также не позволяет выявить ранние признаки манифестации опухоли в ретинальных слоях при различных формах первичной начальной ретинобластомы (экзофитной, эндофитной и смешанной).

В последние десятилетия в офтальмологии активно применяется неинвазивный высокотехнологичный метод исследования заднего полюса глаза - оптическая когерентная томография (ОКТ) (Saxena S., Meredith T.A. Optical Coherence Tomography in Retinal Diseases. - New Delhi: JAYPE BROTHERS. Medical Publishers. LTD, 2006. - 368 р.; Саакян С.В., Нероев В.В., Юровская Н.Н., Рябина М.В., Мякошина Е.Б. и др. Оптическая когерентная томография опухолеассоциированных изменений сетчатки при новообразованиях хориоидеи // РОЖ. - Т.2. - №2. - 2009. - С.35-41). Этот способ позволяет на микронном уровне выявить начальные изменения в слоях сетчатки без какого-либо контакта с глазом. Метод информативен при различных видах патологии глазного дна, однако данные литературы об исследовании структурных изменений при РБ малочисленны. В 2004 г. Shields C.L. с соавторами показали, что ОКТ является наиболее чувствительным методом по сравнению с офтальмоскопией и ультрасонографией и позволяет выявить отслойку задней гиалоидной мембраны, кистовидный и некистовидный ретинальный отек, субфовеолярное скопление жидкости, истончение сетчатки макулярной зоны при РБ (Shields C.L., Mashayekhi A., Luo C.K., Materin M.A., Shields J.A. Optical coherence tomography in children: analysis of 44 eyes with intraocular tumors and simulating conditions // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. - 2004. - Vol.41. - P.338-344.). Однако исследователями проводился томографический анализ сетчатки макулярной зоны при РБ внецентральной локализации без анализа опухолевых изменений непосредственно в зоне очага.

Shields C.L., Materin M.A., Shields J.A. с соавт. исследовали с помощью метода оптической когерентной томографии состояние сетчатки макулярной зоны через 6 лет после проведения системной химиотерапии больших форм РБ и отмечали утолщение ретинального пигментного эпителия, отсутствие субретинальной жидкости, макулярного отека, сохранение нормальной фовеальной ямки. Shields C.L. с соавторами показали, что томографически при РБ происходит полное замещение слоев сетчатки опухолевой тканью и формируется эффект тени, связанный с наличием кальцификатов (Shields C.L., Materin M.A., Shields J.A. Restoration of foveal anatomy and function following chemoreduction for bilateral advanced retinoblastoma with total retinal detachment // Arch. Ophthalmol. - 2005. - Vol.123. - P.1610-1612). Ruggeri M., Wehbe H., Jiao S. с соавторами предложили исследование с помощью 3D оптического когерентного томографа модели РБ, вызванной у мышей (LH_BETAT_AG transgenic mouse model of retinoblastoma) и показали, что опухоль начинает развиваться на уровне внутреннего ядерного слоя сетчатки (Ruggeri M., Tsechpenakis G., Jiao S., Jockovich M.E., Cebulla C., Hemandez E., Murray T.G., Puliafito C.A. Retinal tumor imaging and volume quantification in mouse model using spectral-domain optical coherence tomography // Opt. Express. - 2009. - Vol.17. - No5. - P.4074-83). Исследователями проведен детальный томографически-морфологический анализ возникновения ретинобластомы в сетчатке мышей, однако у людей с помощью 3D оптического когерентного томографа состояние ретинальных слоев при первичных начальных РБ очагах не проводился.

Задачей изобретения является выявление с помощью оптической когерентной томографии диагностически значимых признаков, присущих первичной начальной экзофитной, эндофитной, смешанной ретинобластоме.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность выбора адекватного способа лечения, а именно возможность прогнозирования количества сеансов транспупиллярной термотерапии в комбинированном органосохраняющем лечении.

Технический результат достигается за счет выявления определенных томографических признаков, присущих первичной начальной экзофитной, эндофитной, смешанной ретинобластоме.

Нами было проведено исследование 47 детям (58 глаз - 62 очага опухоли с проминенцией в среднем 1,6±0,05 мм и диаметром основания в среднем 4,2±0,17 мм парацентральной и центральной локализации) с ретинобластомой. Осуществлялось комплексное обследование (общеофтальмологическое, ультразвуковая эхография, компьютерная томография), включающее метод оптической когерентной томографии до проведения комбинированного органосохраняющего лечения.

Нами проведено исследование по отбору наиболее значимых прогностических томографических признаков в отношении первичной начальной экзофитной, эндофитной, смешанной РБ. Анализ полученных данных показал, что для дифференциальной диагностики форм первичной начальной ретинобластомы у детей необходимо и достаточно определять три показателя: 1) локализацию опухолевой ткани во внутреннем или наружном слоях сетчатки, 2) состояние нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне, 3) наличие экссудата между ретинальным пигментным и нейроэпителием. При этом ОКТ позволила выявить отличительные особенности экзофитного, эндофитного или смешанного характера опухолевого роста.

Эндофитную форму первичной начальной РБ характеризуют следующие томографические признаки: 1) локализация опухолевой ткани на уровне внутренних слоев сетчатки; 2) отсутствие отслойки нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне; 3) отсутствие экссудата между ретинальным пигментным и нейроэпителием.

Экзофитную форму первичной начальной РБ характеризуют следующие томографические признаки: 1) локализация опухолевой ткани на уровне наружных слоев сетчатки; 2) отслойка нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне; 3) наличие экссудата между ретинальным пигментным и нейроэпителием.

Томографическая картина смешанной первичной начальной РБ сочетала в себе признаки эндофитного и экзофитного характера роста:

1) локализация опухолевой ткани на уровне наружных и внутренних слоев сетчатки; 2) отслойка нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне; 3) наличие экссудата между ретинальным пигментным и нейроэпителием.

Таким образом, полученные томографические симптомы, характерные для каждой формы первичной начальной ретинобластомы, позволяют выявить первые микропризнаки опухолевого роста, выявить ретинальные слои, в которых манифестирует опухоль, а также определить сопутствующие опухолеассоциированные изменения.

Сравнение результатов, полученных при офтальмоскопии и ОКТ, показало, что офтальмоскопия лишь позволяет выявить фокус на глазном дне, предположить характер роста опухоли по визуализации ретинальных сосудов, тогда как томографически возможно на микроуровне диагностировать минимальные ретинальные изменения при разных формах первичной начальной РБ.

Способ осуществляется следующим образом. Для проведения обследования необходимо присутствие анестезиологической бригады, двух врачей-офтальмологов, врача-диагноста и медицинской сестры. Исследование у детей проводят в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом. Пациенту устанавливают подбородок на подставку и фиксируют взгляд с помощью векорасширителя и стеклянной палочки на мигающем объекте в линзе фундус-камеры. Камера приближается к глазу пациента до тех пор, пока изображение сетчатки не отобразится на мониторе. После этого следует зафиксировать камеру нажатием кнопки фиксатора и отрегулировать четкость изображения. Оптимальное расстояние между исследуемым глазом и линзой камеры - 9 мм. После чего изображение предается на экран компьютера и анализируется. При этом для эндофитной формы первичной начальной РБ томографически характерно: 1) локализация опухолевой ткани на уровне внутренних слоев сетчатки; 2) отсутствие отслойки нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне; 3) отсутствие экссудата между ретинальным пигментным и нейроэпителием. При экзофитной форме первичной начальной РБ томографически определяется: 1) локализация опухолевой ткани на уровне наружных слоев сетчатки; 2) отслойка нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне; 3) наличие экссудата между ретинальным пигментным и нейроэпителием. Томографическая картина смешанной первичной начальной РБ сочетает в себе признаки эндофитного и экзофитного характера роста: 1) локализация опухолевой ткани на уровне наружных и внутренних слоев сетчатки; 2) отслойка нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне; 3) наличие экссудата между ретинальным пигментным и нейроэпителием.

Пример 1. У больной П., 1 г. 2 мес., при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг, подозрительный на ретинобластому. Направлен в институт.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU - 18 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

4. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 0,5 PD от ДЗН с 1 до 2 часов определяется проминирующий полупрозрачный очаг размером 3×2 PD, сероватого цвета, округлой формы, с нечеткими и неровными границами, с гладкой поверхностью.

5. Эхография OS: «+» - ткань с проминенцией 1,9 мм, основанием - 7 мм.

6. Результаты оптической когерентной томографии:

1) локализация опухолевой ткани на уровне внутренних слоев сетчатки;

2) отсутствие отслойки нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне;

3) отсутствие экссудата между ретинальным пигментным и нейроэпителием.

Совокупность выявленных признаков дает возможность установить диагноз - первичная начальная эндофитная ретинобластома.

Лечение: ребенку на первом этапе будут планироваться 3 курса системной полихимиотерапии для уменьшения параметров опухоли и предотвращения метастазирования, после чего локальное разрушение опухоли методом транспупиллярной термотерапии.

Пример 2. У больной П., 1 г. 6 мес., при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг, подозрительный на ретинобластому. Направлен в институт.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU - 18 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

4. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 1,0 PD от ДЗН с 5 до 6 часов визуализируется проминирующий полупрозрачный очаг размером 3×2 PD, сероватого цвета, округлой формы, с нечеткими и неровными границами, с гладкой поверхностью.

5. Эхография OS: «+» - ткань с проминенцией 2,2 мм, основанием - 9,4 мм.

6. Результаты оптической когерентной томографии:

1) локализация опухолевой ткани на уровне наружных слоев сетчатки; 2) отслойка нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне; 3) экссудат между ретинальным пигментным и нейроэпителием.

Совокупность выявленных признаков дает возможность установить диагноз - первичная начальная экзофитная ретинобластома.

Лечение: ребенку на первом этапе будут планироваться 3 курса системной полихимиотерапии для уменьшения параметров опухоли и предотвращения метастазирования, после чего локальное разрушение опухоли методом транспупиллярной термотерапии.

Пример 3. У больной 3., 6 мес., при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг, подозрительный на ретинобластому. Направлен в институт.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU - 18 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

4. Прямая офтальмоскопия: OD - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 1,0 PD от ДЗН с 4 до 5 часов диагностирован проминирующий полупрозрачный очаг размером 2×2 PD, сероватого цвета, округлой формы, с нечеткими и неровными границами, с гладкой поверхностью.

5. Эхография OS: «+» - ткань с проминенцией 2,1 мм, основанием - 8,4 мм.

6. Результаты оптической когерентной томографии:

1) локализация опухолевой ткани на уровне наружных и внутренних слоев сетчатки; 2) отслойка нейроэпителия в сопредельной с опухолью зоне; 3) экссудат между ретинальным пигментным и нейроэпителием.

Совокупность выявленных признаков дает возможность установить диагноз - первичная начальная смешанная ретинобластома.

Лечение: ребенку на первом этапе будут планироваться 3 курса системной полихимиотерапии для уменьшения параметров опухоли и предотвращения метастазирования, после чего локальное разрушение опухоли методом транспупиллярной термотерапии.

Таким образом, предложенный способ позволяет с помощью диагностики методом оптической когерентной томографии выявить форму первичной начальной экзофитной, эндофитной, смешанной ретинобластомы для планирования количества сеансов транспупиллярной термотерапии в системе комбинированного органосохраняющего лечения.