Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-АМИНО-1-ИМИНО-6-МОРФОЛИН-4-ИЛ-2-ОКСА-7-АЗАСПИРО[4,4]НОНА-3,6,8-ТРИЕН-9-КАРБОНИТРИЛОВ

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к производным 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (1),

где R¹=R²=CH₃ (1a); R¹+R²=(CH₂)₅ (1б); R¹+R²=(CH₂)₆ (1в); R¹+R²=(CH₂)₁₀ (1г), которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений и в органическом синтезе.

Производные 3H-пиррола, не содержащие экзоциклической двойной связи в положении 3, являются представителями малоизученных азагетероциклов из-за ограниченности способов их получения. Данные соединения представляют интерес с синтетической точки зрения, например, в реакциях циклоприсоединения, так как являются азотсодержащими аналогами циклопентадиена. Также, несмотря на малочисленность среди 3H-пирролов, имеются соединения с противомикробной и противоопухолевой активностью (Cirrincione, G., Almerico, А.М., Dattolo, G., Aiello, Е., Grimaudo, S., Diana, P. Farmaco. 1992, Vol.47, p.1555-1562; Cirrincione, G., Almerico, A.M., Grimaudo, S., Diana, P., Mingoia, F., Barraja, P., Misuraca, F. Farmaco. 1996, Vol.51, p.49-52; Padmavathi, V., Radha L.Т., Mahesh, K., Padmaja, A. Chem. Pharm. Bull. 2009, Vol.57, p.1200-1205).

3H-Пирролы спиросочлененные с фурановым фрагментом практически неизвестны.

Наиболее близкими аналогами структуры (1) являются конденсированные с бензольным кольцом 3H-пирролы (3H-индолы), описанные в качестве ингибиторов натриевых каналов (патент WO 2010053998 (А1), опубл. 14.05.2010). Данные соединения получают взаимодействием замещенных бензфураниндолинов-2-тионов с галогенидами, спиртами и их производными.

Синтез осуществляется в метилэтилкетоне или диметилформамиде в присутствии CS₂CO₃. Конечные спираны очищают с помощью колоночной хроматографии.

Описан способ получения аналога спирана (1) взаимодействием N-бензилбензамида с 2-(2-оксодигидрофуран-3(2H)-илиден)этил 4-метилбензолсульфонатом и сульфурилхлоридом при 45-50°C. В дальнейшем реакционную массу обрабатывают трет-бутилатом калия в тетрагидрофуране (Melsa, P., Cajan, М., Havlas, Z., Mazal, С, Journal of Organic Chemistry. 2008, Vol.73, №8, p.3032-3039).

Однако данная реакция описана на одном примере и не носит общего характера.

Также известен способ получения аналогов соединений (1) реакцией 3-метилендигидрофуран-2(3H)-она с гетероциклическими аммонийными солями (Perrin, S., Monnier, К., Laude, В. Bulletin des Societes Chimiques Beiges. 1996, Vol.105, №.12, p.777-784). Реакция проводится в диметилформамиде в качестве растворителя.

Недостатком данных способов являются низкие выходы спиранов, использование токсичных растворителей (диметилформамид, тетрагидрофуран, метилэтилкетон), а также невозможность получения производных 2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триена, данные о которых в научной и патентной литературе отсутствуют.

Также в этих примерах не описана возможность построения и фурановой, и 3H-пиррольной составляющей в одну технологическую стадию.

Задачей заявляемого изобретения является разработка простого безопасного способа получения новых гетероциклических спиросоединений, содержащих фурановый и реакционно-способный 3H-пиррольный фрагмент.

Техническим результатом является получение новых 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (I) с выходами не менее 75%.

Технический результат достигается тем, что способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (1а-г),

где R¹=R²=CH₃ (1a); R¹+R²=(CH₂)₅ (1б); R¹+R²=(CH₂)₆ (1в); R¹+R²=(CH₂)₁₀ (1г),

включает суспендирование соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила формулы (2)

R¹=R²=CH₃ (2а); R¹+R²=(CH₂)₅ (2б); R¹+R²=(CH₂)₆ (2в); R¹+R²=(CH₂)₁₀ (2 г)

в смеси вода-пропанол-2 в соотношении 10:1, с последующим добавлением морфолина в мольном соотношении 1:2.

Способ проводят по следующей реакции:

R¹=R²=CH₃ (1а, 2а); R¹+R²=(CH₂)₅ (1б, 2б); R¹+R²=(CH₂)₆ (1в, 2в); R¹+R²=(CH₂)₁₀ (1г, 2г)

Схема 1

Осуществление синтеза в водной среде оказалось возможным из-за наличия CH-кислотных свойств у 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов. При этом на начальной стадии процесса образуются водорастворимые соли и в дальнейшем реакция идет в гомогенной водной среде.

Разработанный способ включает обработку 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (2а-г) (R¹=перечисленные на схеме 1 Alk, R²=Alk) морфолином в мольном соотношении 1:2. Для получения спиранов (1а-г), содержащих в качестве R1 и R2 алкильные заместители, процесс осуществляется при комнатной температуре в воде за 20-30 минут. Целевые соединения (1а-г) выделяют фильтрованием выпавшего осадка с последующей сушкой в вакуум-экикаторе над CaCl₂.

Исходные 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы (2) являются легкодоступными соединениями, получаемыми из тетрацианоэтилена и соответствующего кетона в 1,4-диоксане (О.Е.Насакин, П.Б.Терентьев, Б.А.Хаскин, В.Г.Петров. Журн. орг. химии. 1984, Т.20, №1, С.205-206; АС СССР №759507, опубл. 30.08.1980).

Строение синтезированных соединений подтверждены данными ЯМР ¹H-спектроскопии, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом. Примеры заявленного способа получения спиранов (1а-г) приведены ниже.

Пример 1. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-диметил-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1а).

К суспензии 0.20 г (1 ммоль) 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2а) в 3 мл смеси воды и пропанола-2 (10:1 по объему) при комнатной температуре и интенсивном перемешивании прибавляли 0.174 г (2 ммоль) морфолина. При этом происходило быстрое растворение осадка соединения (2а) и образование желтоватого раствора. Реакционную массу оставляли перемешиваться на магнитной мешалке. Осаждение продукта начиналось в течение 5-10 минут. Перемешивание продолжали еще в течение 15-20 минут, после чего выделившийся осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой, пропанолом-2. Сушили в вакуум-эксикаторе над CaCl₂.

Пример 2. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-пентаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1б). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.24 г 1-(2-оксоциклогептил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2б).

Пример 3. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-гексаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1в). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.254 г 1-(2-оксоциклооктил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2в).

Пример 4. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-декаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1г). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.31 г 1-(2-оксоциклододецил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2г).

Выход, температура разложения и данные элементного анализа соединений по примерам 1-4 приведены в таблице 2.

Таким образом предложен эффективный, экологичный способ получения представителей неописанных спиросочлененных с фурановым кольцом 3H-пирролов-8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов.