Способ прогнозирования восстановления сознания у пациентов в вегетативном состоянии нетравматического генеза на основе анализа динамики фоновой биоэлектрической активности мозга после применения золпидема

Изобретение относится к области медицины, а именно неврологии, нейрореаниматологии и нейрофизиологии, может быть использовано для прогнозирования восстановления сознания у пациентов в вегетативном состоянии (ВС) с последствиями тяжелого поражения головного мозга нетравматического генеза.

1. После тяжелого обширного поражения головного мозга как травматического, так и нетравматического генеза (гипоксия, менингоэнцефалит, церебросуба-рахноидальное кровоизлияние, ишемия и т.д.), у части пациентов после периода комы развивается ВС, т.е. появляется реакции пробуждения - открывания глаз, при стабильности функций ствола головного мозга (в том числе сохранностью спонтанного самостоятельного дыхания), однако на фоне бодрствования отсутствуют признаки осознания себя и окружающего - нет устойчивой фиксации взора и слежением за предметами, пациент не выполняет простые задания и т.д. (Кондратьева Е.А., Яковенко И.В. Вегетативное состояние / М.: Медицина, 2015. - 460 с.; Braakman, R. Prognosis of the posttraumatic vegetative state / R. Braakman, W.B. Jennett, J.M. Minderhoud //Acta neurochir., 1988. - Vol. 95. - P. 49-52.). Критерии диагноза ВС до сих пор остаются клиническими и не требуют выполнения дополнительных инструментальных методов обследования (American Congress of Rehabilitation Medicine. Recommendations for use of uniform nomenclature pertinent to patients with severe alterations of consciousness // Arch phys med rehab. - 1995. - Vol. 76. - P. 205-209.; American Neurological Association Committee on Ethical Affairs. Persistent vegetative state // Ann neurol. - 1993 - Vol. 33. - P. 386-390.; Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2012 / Ed. by J.L. Vinsent., 2012. - P. 759.; Prolonged disorders of consciousness National clinical guidelines, report of a working party 2013 Royal College of Physicians). В настоящий момент актуальным остается вопрос прогнозирования возможности восстановления сознания у пациентов в ВС (11,13,16,20).

По результатам Multi-Society Task Force определен средний процент пациентов, у которых после 12 месяцев ВС в дальнейшем восстановилось сознание: 13% для пациентов с нетравматическим поражением мозга и 62% - с травматическим поражением мозга (6).

В настоящий момент большинство научных публикаций посвящено прогнозированию исхода ВС с помощью современных нейровизуализационных методов обследования функционального режима МРТ (фМРТ) и позитронно-эмиссионной томографии с 18- фтордезоксиглюкозой (ПЭТ ФДГ). ФДГ ПЭТ обладает более высокой чувствительностью в выявлении признаков сознания (93% достоверных результатов), чем фМРТ (45% достоверных результатов) (6-9,14-16,18).

Также для прогнозирования восстановления сознания и выявления функционального резерва используются нейрофизиологические методы (3, 10-13,17), например, анализ выявляемых на ЭЭГ корково-корковых вызванных потенциалов, возникающих при навигируемой транскраниальной магнитной стимуляции (нТМС-ЭЭГ). Для этого рассчитывают Perturbation Complexity Index (PCI) - пертубационный индекс (ПИ), отражающий сохранность связей таламокортикальной системы и позволяющий дифференцировать различные функциональные состояния головного мозга: бодрствование, сон, а также выявить различия между ВС и CMC. Применение нТМС-ЭЭГ в сочетании с фМРТ позволяет судить о прогнозе восстановления сознания. Разработан протокол сочетанного использования ПЭТ ФДГ, нТМС-ЭЭГ в прогнозировании исхода ВС. Предложен следующий алгоритм: первоначально оценивается неврологический статус по шкале восстановления после комы, при отсутствии признаков сознания рекомендовано выполнение ПЭТ ФДГ. При выявлении низкого уровня метаболизма глюкозы во всех областях мозга (менее 50% от нормальных показателей) прогноз дальнейшего восстановления сознания считается неблагоприятным. Если снижение метаболизма глюкозы умеренно или мозаично рекомендуется выполнить нТМС-ЭЭГ с расчетом ПИ. Значение ПИ более 0,31 свидетельствует о благоприятном прогнозе восстановления сознания, и наоборот - при значении менее 0,31 вероятность восстановления сознания мала (10,13).

Существуют также лабораторные методы прогнозирования исхода ДБС, например, описан метод прогнозирования течения комы и бессознательных состояний с помощью гемотестов (патент RU №2648515 «Прогнозирование течения и исхода комы и посткоматозных бессознательных состояний (в том числе вегетативных) с помощью гемотестов»). Данный способ прогнозирования выхода из бессознательного состояния травматического или метаболического генеза подразумевает получение биологического образца у пациента и однократный анализ указанного биологического образца для определения уровня антител к одному или нескольким фрагментам каинатных рецепторов GluR6 и/или GluR7 и сравнение этого уровня с уровнем соответствующих антител в образцах, взятых у здоровых субъекте: при низком уровне антител в образце субъекта, находящегося в бессознательном состоянии, не превышающем контрольный уровень, прогнозируется благоприятный выхода из бессознательного состояния; при повышенном уровне антител в образце субъекта, находящегося в бессознательном состоянии, превышающем контрольный уровень, прогнозирование неблагоприятного исхода развития болезни.

Таким образом, данный метод позволяет прогнозировать как восстановление сознания у пациента, так и вероятность перехода в хроническое вегетативное состояние. Описанные методы прогнозирования восстановления сознания у пациентов в ВС дорогостоящие и сложны в выполнении и интерпретации данных.

Более близким к заявляемому является метод прогнозирования исхода ВС с применением теста с внутривенным введением бензодиазепинов (патент RU №2214164 «Способ прогнозирования исходов лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием»): во время регистрации ЭЭГ внутривенно вводят препарат бензодиазепинового ряда короткого действия методом титрования в возрастающих дозах, например, мидазолам. После введения мидазолама его действие инактивируют конкурентным антагонистом флумазенилом для выявления минимальной дозы мидазолама, вызывающей перестройки паттерна ЭЭГ. По динамике ЭЭГ определяют паттерн биоэлектрической активности головного мозга, наиболее близкий к нормальному, что является благоприятным прогностическим признаком. Отсутствие положительных перестроек ЭЭГ прогностически неблагоприятно.

Кроме того, недостатком этого способа является необходимость использования внутривенной формы бензодиазепинов, т.е. выполнение данного теста возможно только в условиях отделения реанимации в присутствии врача анестезиолога-реаниматолога; в настоящий момент мидазолам в РФ практически не используется, а диазепам запрещено разводить физиологическим раствором в связи с образованием осадка, что создает сложность в титровании дозы; после проведения теста с бензодиазепинами необходимо наблюдение за пациентом длительный период для исключения побочных эффектов (угнетения дыхания, снижения АД и т.д.). Техническая задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в расширении возможности прогнозирования восстановления сознания у пациентов в ВС нетравматического генеза.

Техническая задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в расширении возможности прогнозирования восстановления сознания у пациентов в ВС нетравматического генеза за счет использования ГАМКергического препарата золпидема.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе прогнозирования восстановления сознания у пациентов в вегетативном состоянии нетравматического генеза на основе анализа динамики фоновой биоэлектрической активности мозга после применения золпидема путем регистрации электроэнцефалограммы (ЭЭГ), регистрацию фоновой ЭЭГ осуществляют в течение 20 минут, выявляют наличие спонтанных перестроек, проводят повторную регистрацию ЭЭГ также в течение 20 минут через 60 минут после энтерального введения пациенту 10 мг золпидема, сравнивают результаты двух ЭЭГ и, в случае увеличения индекса альфа и бета ритмов, уменьшения отношения энергий Дельта/Альфа диапазонов и проявлений графоэлементов сна, таких как сонные веретена и К-комплексы, считают восстановление сознания прогностически благоприятным.

Заявляемый способ отличается от прототипа тем, что использован ГАМКергический препарат золпидема в таблетированной форме, вводимый энтеральным методом.

Способ осуществляется следующим образом.

Регистрацию ЭЭГ проводят цифровым электроэнцефалографом в условиях темновой адаптации. Накладывают не менее 19 электродов, располагая их по международной системе "10-20". Полоса пропускания частот 0,5-35 Гц, усиление 30-50-70 мкВ, скорость развертки 30 мм/с. Для анализа используют продольный биполярный и монтаж с усредненным референтом. Визуальную оценку структуры и динамики изменений биоэлектрической активности головного мозга проводят в соответствии с рекомендациями экспертного совета по клинической нейрофизиологии Российской противоэпилептической лиги. Первоначальную регистрацию ЭЭГ проводят в течение 20 минут для оценки базового ЭЭГ паттерна фоновой активности и выявления спонтанных перестроек. В качестве проб использовалась фотостимуляция (ФС) по общепринятой методике (одиночные вспышки света). Затем в зонд или через гастростому пациенту вводят растолченную таблетку золпидема 10 мг. Через 60 мин вновь регистрируют ЭЭГ также в течение 20 минут для оценки изменений, вызванных приемом препарата золпидема. Прогностически благоприятным считают увеличение индекса альфа и бета ритмов, уменьшение отношения энергий спектров Дельта/Альфа диапазонов и появлений графоэлементов сна, таких как сонные веретена и К-комплексы.

Известны разработки зарубежных авторов о парадоксальном эффекте золпидема в виде расширения сознания у пациентов с длительным нарушением сознания (ДНС) через 60 мин после приема 10 мг препарата. Однако в современных публикациях (17, 22, 26, 27) указано, что отсутствие расширения сознания через 60 минут после приема золпидема свидетельствуют об отсутствии эффекта от применения препарата и нет публикаций о прогностическом значении эффекта золпидема. По нашим наблюдениям у части больных после приема золпидема значимо изменяется паттерн ЭЭГ в виде увеличения индекса быстроволновой активности, уменьшения дельта/альфа отношения и появления сонных веретен, в то же время объем контакта с больными не меняется, а некоторые больные, напротив, засыпают, однако перестройка паттерна ЭЭГ после приема золпидема имеет положительное прогностическое значение для дальнейшего восстановления сознания.

Впервые «пробуждающий» эффект золпидема описан у пациента в ВС травматического генеза в 2000 г. (26) После назначения 10 мг золпидема с целью купирования возбуждения пациента с длительным нарушением сознания, отмечено расширения контакта с больным - пациент впервые за 3 года поприветствовал свою маму, ответил на простые вопросы. При выполнении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) у данного пациента отмечено повышение активности таламусов, лентиформного и хвостатого ядрах после приема препарата. Доказательством взаимосвязи воздействия золпидема с расширением сознания, являлся тот факт, что появление признаков сознания у пациента возникало через час после приема препарата и длилось 4 часа, что соответствует фармакодинамике препарата. Дальнейшие исследования действия золпидема у пациентов в ВС, показали, что описанный пародоксальный «пробуждающий» эффект препарата развивается достаточно редко, менее чем у 10% пациентов, преимущественно гипоксического генеза (17, 26). Так М. Thonnard et al. (27) провели проспективное обследование оценки эффективности золпидема у 60 пациентов с ДНС: в ВС (n=28) и CMC (n=32) - проведена оценка неврологического статуса по шкале восстановления после комы - до приема препарата и через 1 час после приема золпидема. У 12 пациентов (20%) отмечено улучшение показателей по шкале восстановления после комы, однако только у одного пациента данные изменения были настолько отчетливы, что можно было говорить о смене диагноза CMC до «выходящий из состояния минимального сознания».

В публикуемых работах (22-27) оценивается в основном клинический эффект от применения золпидема, в виде увеличения баллов по шкале восстановления после комы, эффект действия препараты авторы подтверждают увеличением метаболизма в лобных и теменных долях на фоне применения золпидема. Существуют несколько теорий «расширяющего сознание» действия препарата у пациентов в ВС. По одной из теорий в острой фазе повреждения мозга, для создания охранительного торможения, повышается уровень ГАМК в нейронах, в хронической стадии уровень ГАМК возвращается к норме, или даже слегка снижен, однако применение препарата, воздействующего на омега - 1 ГАМК ергические рецепторы (золпидема) оказывает нейропротективный активирующий эффект и функциональная активность некоторых структур мозга повышается после приема золпидема (25). Другая теория объясняет эффект препарата восстановлением нейрональной активности сохранных структур мозга путем подавления ГАМК-ергическим препаратом патологической активности «десинхронизированных» структур мозга (2, 24). Наиболее популярной является теория мезокортикального круга, предложенная - по данной теории механизм действия золпидема объясняется снятием тормозного воздействия globus pallidus на таламокортикальные связи (19,21).

В описанных публикациях указаны только клинический эффект воздействия золпидема - расширение сознания, не показана прогностическая значимость перестроек ЭЭГ в ответ на применение золпидема. Мы провели оценку эффективности золпидема у 27 пациентов в ВС травматического (15 пациентов) и нетравматического генеза (8 пациентов с последствием гипоксии и 4 пациента с последствием ишемического инсульта). Отчетливого клинического эффекта в виде расширения сознания после приема препарата мы не увидели ни у одного больного, 17 пациентов продолжали бодрствовать без расширения сознания, у 10 пациентов после приема препарата уровень бодрствования снизился - они открывали глаза только на болевую стимуляцию. Помимо оценки неврологического статуса, проводилась регистрация ЭЭГ до приема препарата и через 60 минут после приема препарата. У 3 пациентов с последствием нетравматического поражения мозга были обнаружены перестройки паттерна с регрессом индекса медленноволновой активности, одновременным увеличением количества альфа-бета волн и появлением сонных веретен. На фоне перестройки паттерна ЭЭГ сознание у этих пациентов не расширялось, а наоборот, уровень бодрствования снижался, по шкале Ramsay уровень их активности соответствовал 5 баллам. Однако при дальнейшем наблюдении за этими пациентами в течение 12 месяцев - у всех троих пациентов восстановилось сознание - у двух из них до уровня «выходящий из состояния минимального сознания» с возможностью частичного самообслуживания (с последствием остановки сердца), а у одного пациента (последствие ишемического инсульта в вертебрально-базиллярном и каротидном бассейнах) до уровня состояния минимального сознания плюс-возможность фиксации взора и выполнения заданий.

В сравнении с прототипом, позволяющим также выявить прогностически значимые перестройки паттерна ЭЭГ, заявленный способ имеет ряд преимуществ:

- возможно проведение данного теста в домашних условиях или неврологического отделения;

- пациент не требует наблюдения реаниматолога во время и после проведения теста;

- не требуется катетеризация вены для данного метода.

Заявляемый способ прогнозирования восстановления сознания у пациентов в вегетативном состоянии нетравматического генеза на основе анализа динамки фоновой биоэлектрической активности мозга после применения золпидема разработан и прошел клинические испытания на базе реанимационного отделения ФГУ РНХИ им. А.Л. Поленова, являющегося филиалом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Приводим клинический пример.

Пример поясняется диаграммами, где:

на фиг. 1 - представлена диаграмма исходного паттерна ЭЭГ до приема золпидема;

на фиг. 2 - диаграмма перестройки паттерна ЭЭГ через 60 мин после приема 10 мг золпидема в зонд.

Пациент К. 18 лет. Поступил в РНХИ им. А.Л. Поленова 20.02.2017, на момент поступления жалоб не предъявляет в связи с тяжестью состояния. 27.12. 16 на тренировке по хоккею почувствовал себя плохо, развилась остановка кровообращения, реанимационные мероприятия 5 мин, сердечная деятельность восстановлена. С 28.12.2016 проходил лечение г. Нижнего Новгорода, с диагнозом: Постреанимационная болезнь, постгипоксическая энцефалопатия, кома 1 судорожный синдром, вазоспастическая стенокардия, инфаркт переднегородочно-верхушечной зоны с неполной блокадой левой ножки пучка Гиса, острая стадия. Внезапная сердечная смерть от 28.12.16 Вегетативное состояние с 30.01. 2017. Реконвалисцент правосторонней очаговой пневмонии от 06.02.17. На момент поступления в отделение реанимации РНХИ им. А.Л. Поленова: дыхание через трахеостому, адекватное, спонтанное. Кашлевой рефлекс хороший. Пациент лежал преимущественно с закрытыми глазами, на попытку пассивного открывания глаз - зажмуривание глаз. Стартл рефлекс-моргание синхронное хлопкам. Обращает на себя внимание достаточно необычная патологическая поза, руки подняты, согнуты, совершает спонтанные движения правой ногой, периодически генерализованное повышение тонуса с торсией и зажмуриванием.

Оценка по шкале восстановления после комы:

Оценка слуховой функции - 1 слуховой стартл рефлекс

Оценка зрительной функции - 0 без ответа

Оценка моторной функции - 1 патологическая поза

Оценка оромоторной вербальной функции - 1 рефлекторные движения рта

Оценка коммуникативных состояний - 0 - нефункциональные, неадекватные

Оценка реакции пробуждения - 0 не просыпается

Итого 3 балла.

Уровень сознания можно было расценить как вегетативное состояние.

При попытке пассивно открыть веки - зажмуривал глаза, зрачки равной величины с хорошей реакцией на свет, реакция на свет удовлетворительная. Умеренный тризм, воду не глотает. Питание зонд, подкожно жировой слой сохранен, со слов персонала за время нахождения в реанимации снизил массу тела. Патологическая поза с поворотом головы влево, отведением рук и сгибанием их в локтевых суставах, разгибанием левой ноги. Мышечный тонус в руках и ногах 5 баллов по шкале Ашворта. Глубокие рефлексы с асимметрией, более высокие в правых руке и ноге, симптом Бабинского справа. Брюшные рефлексы сохранны. Вызываются рефлексы орального автоматизма.

Регистрация ЭЭГ проводилась неоднократно (фиг. 1), регистрировалась дезорганизованная низкоамплитудная кривая, сохранность элементов короткопериодной альфа активности, при пассивном открывании глаз - элементы активации, при ритмической фотостимуляции без фотопароксизмального ответа, на введение бензодиазепинов отмечено увеличение индекса бета волн.

Проведена также проба с золпидемом (санвал) - несмотря на то, что пациент засыпал после приема золпидема - на ЭЭГ (фиг. 2) было отмечено увеличение организации фоновой активности, исчезновение миографического артефакта, значимое увеличение индекса волн бета диапазона.

Таким образом, пациент К. 18 лет перенес остановку кровообращения с тяжелым диффузным поражением корково-подкорковых отделов головного мозга с угнетением психических функций до уровня вегетативного состояния. По данным регистрации ЭЭГ у пациента был выявлен функциональный резерв для дальнейшего восстановления сознания, т.к. после приема золпидема отмечалась перестройка паттерна ЭЭГ с появлением нормальной активности.

В период госпитализации достигнута положительная динамики в виде расширения сознания до состояния минимального сознания минус-хорошо фиксирует взор, следит за предметами, задания не выполняет, преобладают негативные эмоции - плач, крики - негативные лимбические эмоции.

Оценка по шкале восстановления после комы на момент перевода в реабилитационный центр из РНХИ им. А.Л. Поленова:

Оценка слуховой функции - 2

Оценка зрительной функции 3

Оценка моторной функции - 2

Оценка оромоторной вербальной функции - 1

Оценка коммуникативных состояний - 1

Оценка реакции пробуждения - 3

Итого 12 баллов.

Выписан из РНХИ с диагнозом: Некомпактный миокард левого желудочка. Эпизод остановки сердечной деятельности, реанимационных мероприятий от 27.12.2017. Постгипоксическая энцефалопатия, желудочковая экстрасистолия 5 по градации Ryan. Пароксизмальная неустойчивая полиморфная желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность 2 А стадии, 2 функционального класса. Состояние минимального сознания минус. Спастический тетрапарез. Больной переведен в реабилитационный стационар для дальнейшего лечения и при оценке состояния через 9 месяцев - получена отчетливая положительная динамика в виде дальнейшего расширения сознания - пациент отвечает на вопросы, заучивает детские стихи, самостоятельно ходит, ест ложкой, играет с мячом.

Таким образом, заявленный способ позволяет на ранней стадии ВС выявить функциональный резерв для дальнейшего восстановления сознания и повысить эффективность прогнозирования исхода у пациентов в ВС с последствиями тяжелого поражения головного мозга нетравматического генеза с энтеральным введением 10 мг золпидема и регистрацией ЭЭГ до приема препарата и через 60 мин после приема препарата.

Заявитель просит рассмотреть представленные материалы заявки «Способ прогнозирования восстановления сознания у пациентов в вегетативном состоянии нетравматического генеза на основе анализа динамки фоновой биоэлектрической активности мозга после применения золпидема» на предмет выдачи патента РФ на изобретение.

Литература:

2. Кондратьева Е.А., Яковенко И.В. Вегетативное состояние / М.: Медицина, 2015. - 460 с.

3. Крыжановский. Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы / Г.Н. Крыжановский. - М.: Медицина, 1980. - 360 с.

4. Легостаева Л.А., Змейкина Э.А., Пойдашева А.Г., Сергеев Д.В., Кремнева Е.И., Червяков А.В., Рябинкина Ю.В., Супонева М.А., Пирадов М.А., Навигационная транскраниальная магнитная стимуляция под контролем ФМРТ покоя в реабилитации пациентов с хроническим нарушением сознания: слеплое интервенционное исследование, V Международная конференция «Фундаментальные и прикладные аспекты восстановления сознания после травмы мозга: междисциплинарный подход, Нижний Новгород, 2016, стр. 60-61.

5. American Congress of Rehabilitation Medicine. Recommendations for use of uniform nomenclature pertinent to patients with severe alterations of consciousness // Arch phys med rehab. - 1995. - Vol.76. - P. 205-209.

6. American Neurological Association Committee on Ethical Affairs. Persistent vegetative state // Ann neurol. - 1993. - Vol. 33. - P. 386-390.

7. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2012 / Ed. by J.L. Vinsent., 2012. -P. 759.

8. Bruno MA. Vanhaudenhuyse A, Thibaut A, Moonen G, Laureys S. From unresponsive wakefulness to minimally conscious PLUS and functional locked-in syndromes: recent advances in our understanding of disorders of consciousness. J Neurol 2011; 258(7): 1373-84. [http://dx.doi.org/10.1007/s00415-011-6114-х] [PMID: 21674197]

9. Bruno MA, Majerus S, Boly M, et al. Functional neuroanatomy underlying the clinical subcategorization of minimally conscious state patients. J Neurol 2012; 259(6): 1087-98. [http://dx.doi.org/10.1007/s00415-011-6303-7] [PMID: 22081100]

10. Braakman, R. Prognosis of the posttraumatic vegetative state / R. Braakman, W.B. Jennett, J.M. Minderhoud // Acta neurochir., 1988. - Vol.95. - P. 49-52.

11. Casarotto S, Romero Lauro LJ, Bellina V, et al. EEG responses to TMS are sensitive to changes in the perturbation parameters and repeatable over time. PLoS One 2010; 5(4): el1281. [http://dx.doi.org/l0.1371 /journal.pone.0010281] [PMID: 20421968]

12. Giacino JT. Diagnostic and prognostic guidelines for the vegetative and minimally conscious stales. Neuropsychol Rehabil. 2005 Jul-Sep; 15(3-4): 166-74.

13. Giacino JT, Kalmar K. Whyte J. The JFK Coma Recovery Scale-Revised: measurement characteristics and diagnostic utility. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85(12): 2020-9. [http://dx.doi.0rg/l0.1016/j.apmr.2004.02.033]

14. Gosseries O. Schnakers C, Ledoux D, et al. Automated EEG entropy measurements in coma, vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome and minimally conscious state. Funct Neurol 2011; 26(1): 25-30. [PMID: 21693085]

15. Giacino JT¹, Fins JJ², Laureys S³, Schiff ND⁴. Disorders of consciousness after acquired brain injury: the state of the science. Nat Rev Neurol. 2014 Feb; 10(2):99-114. doi: 10.1038/nrneurol.2013.279. Epub 2014 Jan 28.

16. Heiss WD PET in coma and in vegetative state. Eur J Neurol. 2012 Feb; 19(2):207-ll. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03489.x. Epub 2011 Jul 28.

17. Hannawi Y, Lindquist MA, Caffo BS, Sair HI, Stevens RD. Resting brain activity in disorders of consciousness: a systematic review and meta-analysis. Neurology. 2015 Mar 24:84(12): 1272-80. doi: 10.1212/WNL.0000000000001404. Epub 2015 Feb 20. Review

18. Prolonged disorders of consciousness National clinical guidelines, report of a working party 2013 Royal College of Physicians

19. Stender J, Gosseries O, Bruno MA, et al. Diagnostic precision of PET imaging and functional MRI in disorders of consciousness: a clinical validation study. Lancet 2014; 384(9942): 514-22. [http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60042-8] [PMID: 24746174]

20. Schiff ND. Measurements and models of cerebral function in the severely injured brain. J Neurotrauma 2006; 23(10): 1436-49. [http://dx.doi.org/10.1089/neu.2006.23.1436] [PMID: 17020481]

21. Stender J. Kupers R, Rodell A. et al. Quantitative rates of brain glucose metabolism distinguish minimally conscious from vegetative state patients. J Cereb Blood Flow Metab 2015; 35(1): 58-65.

22. Schiff ND. Recovery of consciousness after brain injury: a mesoeircuit hypothesis. Trends Neurosci 2010; 33(1): 1-9. [http://dx.doi.Org/10.1016/j.tins.2009.11.002] [PMID: 19954851]

23. Machado C, M, Rodriguez-Rojas R. Zolpidem efficacy and safety in disorders of consciousness. Brain inj. 2018; 32(4):530-531. doi: 10.1080/02699052.2018.1429664. Epub 2018 Feb 2.

24. Sutton JA Gauss R. A review of the evidence of Zolpidem efficacy in neurological disability after brain damage due to stroke, trauma and hypoxia: A justification of further clinical trials. Brain Inj. 2017:31(8): 1019-1027. doi: 10.1080/02699052.2017.1300836. Epub 2017 May

23. Clauss RP Neurotransmitters in coma, vegetative and minimally conscious states, pharmacological interventions. Med Hypotheses. 2010 Sep; 75(3):287-90. doi: 10.1016/j.mehy.2010.03.005. Epub 2010 Mar 27.

25. Hall SD, Yamawaki N, Fisher AE, Clauss RP, Woodhall GL, Stanford IM. GABA(A) alpha-1 subunit mediated desynchronization of elevated low frequency oscillations alleviates specific dysfunction in stroke-a case report. Clin Neurophysiol. 2010 Apr; 121(4):549-55. doi: 10.1016/j.clinph.2009.11.084. Epub 2010 Jan 25

26. Clauss RP¹, WM, Nel HW, Sathekge MM, Venkannagari RR. Extraordinary arousal from semi-comatose state on Zolpidem. A case report. S Afr Med J. 2000 Jan; 90(1):68-72.

27. Thonnard M, Gosseries O, Demertzi A, Lugo Z, Vanhaudenhuyse A. Bruno MA, Chatelle C, Thibaut A, Charland-Verville V, Habbal D, Schnakers C, Laureys S. Effect of Zolpidem in chronic disorders of consciousness: a prospective open-label study. Funct Neurol. 2013 Oct-Dec; 28(4):259-64. doi: 10.11138/FNeur/2013.28.4.259.