СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОТИАЗОЛА

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способам получения производных изотиазола, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественные опухоли у млекопитающих. Известно, что полипептидные факторы роста, такие как фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), обладающие высокой аффинностью к рецептору человека, содержащему домен с киназной вставкой (KDR), или к рецептору эмбриональной киназы печени 1 (FLK-1) мыши, связаны с пролиферацией эндотелиальных клеток, а более конкретно, с васкулогенезом и ангиогенезом. Настоящее изобретение относится к способу получения соединений, способных к связыванию с рецептором KDR/FLK-1 или к его модуляции. Соединения можно применять для лечения нарушений, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, таких как диабет, диабетическая ретинопатия, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и эпидермоидного рака.

Данное изобретение также относится к способам получения промежуточных соединений, которые можно превращать в указанные выше производные изотиазола и к полученным промежуточным соединениям. Способы получения производных изотиазола и их промежуточных соединений описаны в международной патентной публикации WO 99/62890, опубликованной 9 декабря 1999 года и патентах США № 6235764; 6380214 и 6548526, выданных 22 мая 2001 года, 30 апреля 2002 года и 15 апреля 2003 года, соответственно. Способы получения 3-алкоксипроизводных изотиазола в качестве гербицидов описаны в патенте США № 4059433, выданном 22 ноября 1977 года. Способы получения 5-амино-3-гидрокси(алкокси,-амино-)изотиазолов описаны в Chemische Berichte (1964), 97(11), 3106-17.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарственного средства, гидрата или сольвата; где

R¹ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, -C(O)(C₁-C₁₀ алкил), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил) или -C(O)(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R¹ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и указанные выше группы R¹, за исключением H, необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

R² выбран из списка заместителей, приведенных в определении R¹, -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -SO₂(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -OR⁵, где t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; и указанные выше группы R² необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

или R¹ и R² можно взять вместе с азотом, к которому они присоединены, с формированием 4-10-членного насыщенного моноциклического или полициклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца, где указанные насыщенные и гетероарильные кольца, кроме азота, к которому присоединены R¹ и R², необязательно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранные из O, S и -N(R⁶)-, где указанный -N(R⁶)- необязательно представляет собой =N- или -N=, где R¹ и R² взяты вместе с указанной гетероарильной группой, где указанное насыщенное кольцо необязательно может быть частично ненасыщенным посредством включения 1 или 2 двойных связей углерод-углерод и указанные насыщенные и гетероарильные кольца, включая группу R⁶ указанного -N(R⁶)-, необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

R³ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил) или -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R³ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH₂)_t- указанных выше групп R³ необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R³ необязательно замещены 1-5 группами R⁴;

каждый R⁴ независимо выбран из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁵, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_jR⁷, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -S(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -O(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁴ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=О); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R⁴ необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR⁵ и заместителей, перечисленных в определении R⁵;

каждый R⁵ независимо выбран из H, C₁-C₁₀ алкила, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила) и -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁵ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R⁵, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, гидрокси, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси; и

каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

включающему в себя реакцию соединения формулы II

где R⁸ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, -C(O)(C₁-C₁₀ алкил), -C(O)(C₆-C₁₀ арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C₁-C₁₀ алкил); -C(O)O(C₆-C₁₀ арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и нитрогрупп; и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше для соединения формулы I, с источником аммиака в растворителе с получением соединения формулы I. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно от -50°C до приблизительно 150°C и давлениях приблизительно от атмосферного давления до приблизительно 200 фунт/кв.дюйм, более предпочтительно - при температуре приблизительно от 50°C до приблизительно 70°C, приблизительно от 10 до приблизительно 40 фунт/кв.дюйм, и еще более предпочтительно - приблизительно от 30°C до приблизительно 50°C и приблизительно от 45 до приблизительно 80 фунт/кв.дюйм. Источник аммиака предпочтительно представляет собой безводный аммиак, но для успешного осуществления изобретения источник аммиака не важен. Другие неограничивающие источники аммиака включают в себя гидроксид аммония, жидкий аммиак, хлорид аммония, амид натрия и формамид.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, такого как C₁-C₄ спирты (например, метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол), биполярные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, 2-метилтетрагидрофуран), вода или смеси, по меньшей мере, двух из них. Особенно предпочтительны тетрагидрофуран и метанол или их смеси.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к таким способам м и соединениям, где R² представляет собой H, а R¹ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -NR⁵R⁶, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶ и -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5. В другом варианте осуществления R¹ выбран из пропила, бутила, пентила и гексила и необязательно может быть замещенным диметиламино, гидрокси, пирролидинилом, морфолино и этил-(2-гидроксиэтил)амино, а R² представляет собой H.

В другом варианте осуществления R² представляет собой H, а R¹ представляет собой -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5, указанная гетероциклическая группа необязательно связана с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или с 4-10-членной гетероциклической группой, а группа R¹, включая любые связанные части указанной группы R¹, может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, гидрокси и гидроксиметила.

В еще одном варианте осуществления R² представляет собой H, а 4-10-членная гетероциклическая группа группы R¹, когда переменная t группы R¹ находится в интервале от 2 до 5, может представлять собой любое из морфолино, пирролидинила, имидазолила, пиперазинила, пиперидинила и 2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ила, а группа R¹ необязательно замещена гидрокси, гидроксиметилом и метилом.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к таким способам и соединениям, где R³ представляет собой -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), где t представляет собой целое число от 1 до 3, а группа R³ необязательно замещена 1-4 группами R⁴. В другом варианте осуществления R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам и соединениям, где R² представляет собой H, R¹ представляет собой -(CH₂)₄-1-пирролидин, R³ представляет собой 2,6-дифтор-4-бромбензил, а R⁸ представляет собой метил. Предпочтительно в данном варианте осуществления, соединение формулы II подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в метаноле при температуре от 50°C до 70°C при давлении от 10 до 40 фунт/кв.дюйм. В данном варианте осуществления еще более предпочтительно, соединение формулы II подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в метаноле и тетрагидрофуран при температуре от 30°C до 50°C при давлении от 45 до 80 фунт/кв.дюйм.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким способам, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

соли соляной кислоты амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-ил)пентил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-ил)гексил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илпропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты амида;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2)3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-метиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(3-аминопропил)-3-метилуреидо]-3-(2,3)6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-[3-(4-диэтиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

амида 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

и фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, гидратам и сольватам указанных соединений.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы I представляет собой амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарственные средства, гидраты и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы II

или его фармацевтически приемлемой соли; где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше для формулы I; включающему в себя (1) реакцию соединения формулы IV

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше для формулы II, с источником карбонила, с добавлением основания или без него, и затем добавление соединения формулы III

HNR¹R²III

где R¹ и R² являются такими, как определено выше для формулы II, в растворителе с получением соединения формулы II или (2) реакцию соединения формулы III с источником карбонила, с добавлением основания или без него; и затем добавление соединения формулы IV в растворителе с получением соединения формулы II.

Источником карбонила может быть любой подходящий источник карбонила, известный специалистам в данной области. В одном из вариантов осуществления источник карбонила представлен формулой

R'OCOX'

где R' представляет собой C₁-C₄ алкил или C₆-C₁₀ арил, а X' представляет собой уходящую группу, такую как хлор. Альтернативно, другие неограничивающие примеры подходящих источников карбонила включают в себя 1,1'-карбонилдиимидазол, ди-трет-бутилдикарбонат в присутствии 4-диметиламинопиридина и фосген или его эквиваленты, такие как дифосген или трифосген.

Реакцию можно проводить при температуре приблизительно от -78°C до приблизительно 100°C, а предпочтительно - приблизительно от 15°C до приблизительно 25°C.

В реакции можно использовать любое подходящее основание, известное специалистам в данной области. Неограничивающие примеры подходящего основания включают третичные амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин), карбонаты щелочных металлов и гидрокарбонаты щелочных металлов.

Реакция может происходить в любом подходящем растворителе, известном специалистам в данной области. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии галогенированного углеводородного растворителя, такого как дихлорметан или хлороформ; простого эфира, такого как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и 2-метилтетрагидрофуран; биполярного апротонного растворителя, такого как диметилсульфоксид, диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон и диметилацетамид и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы IV обрабатывают трифосгеном и триэтиламином в дихлорметане при температуре приблизительно от -78°C до приблизительно 20°C, затем добавляют соединение формулы III, предпочтительно соединение формулы III, где R¹ представляет собой H, а R² представляет собой -(CH₂)₄-1-пирролидино, с получением соединения формулы II.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы II представляет собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.

В более предпочтительном варианте осуществления соединение формулы III, где R¹ представляет собой H, а R² представляет собой -(CH₂)₄-1-пирролидин обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом в тетрагидрофуране при температуре приблизительно от -10°C до приблизительно 10°C с получением продукта, который добавляют к соединению формулы IV в диметилсульфоксиде и карбонате калия при температуре приблизительно от 15°C до приблизительно 25°C, с получением соединения формулы II, которое предпочтительно представляет собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким способам, где соединение формулы II выбрано из группы, состоящей из метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(6-диметиламиногексил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2-фтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(5-изопропиламинопентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

соли соляной кислоты метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-ил)пентил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил]уреидо}изотиазол-4- карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[4-(3-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,5-дифтор-4-метилбензилокси)-5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(5-гидрокси-6-пиперидин-1-ил)гексил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илпропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4'-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[3-(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-гидрокси-5-изопропиламинопентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-изопропиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил]уреидо}-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]бутил}уреидо,)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(4-гидрокси-5-пиперидин-1-илпентил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(3-{4-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-(2,3,6-трифторбензилокси)-5-{3-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(3-гидрокси-5-пирролидин-1-илпентил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-{3-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо}изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-диметиламинопропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-бром-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-[3-(4-имидазол-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-дифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(4-хлор-2,3,6-трифторбензилокси)-5-(3-{3-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]пропил}уреидо)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-метиламинопропил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(3-аминопропил)-3-метилуреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-[3-(4-диэтиламинобутил)уреидо]-3-(2,3,6-трифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 3-(3-хлор-2,6-дифтор-4-метилбензилокси)-5-[3-(4-диметиламинобутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(3-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]бутил}уреидо)-3-(2,6-дифтор-4-метилбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы IV

или его фармацевтически приемлемой соли; где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

включающему в себя реакцию соединения формулы V

где

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше; R⁹ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, C₆-C₁₀ арил, 4-10-членное гетероциклическое соединение, где указанные арильные и гетероциклические группы R⁹ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R⁹ необязательно независимо замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и нитрогрупп; и

n представляет собой 0, 1 или 2;

с источником аммиака в растворителе с получением соединения формулы IV. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно от -50°C до приблизительно 150°C и давлениях приблизительно от атмосферного давления до приблизительно 200 фунт/кв.дюйм, более предпочтительно - при температуре приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C приблизительно от атмосферного давления до приблизительно 50 фунт/кв.дюйм, а еще более предпочтительно - при температуре приблизительно от 40°C до приблизительно 50°C и приблизительно от 45-55 фунт/кв.дюйм. Источник аммиака предпочтительно представляет собой безводный аммиак, но для успешного осуществления изобретения источник аммиака не важен. Другие неограничивающие источники аммиака включают в себя гидроксид аммония и жидкий аммиак.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, такого как вода, C₁-C₄ спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, 2-метилтетрагидрофуран) и биполярные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид, диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон и диметилацетамид).

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к таким способам, где соединение формулы V подвергают взаимодействию источника аммиака в растворителе с получением соединения формулы IV и где R³ представляет собой -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), где t представляет собой целое число от 1 до 3 и группа R³ необязательно замещена 1-4 группами R⁴. В другом варианте осуществления R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы V подвергают взаимодействию с источником аммиака в растворителе с получением соединения формулы IV, где R³ представляет собой 2,6-дифтор-4-бромбензил, R⁸ представляет собой метил, R⁹ представляет собой метил; а n представляет собой 2. Предпочтительно, в данном варианте осуществления соединение формулы V подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в метаноле или диметилсульфоксиде при температуре от 20°C до 60°C при давлении от атмосферного давления до 50 фунт/кв.дюйм. Еще более предпочтительно, в данном варианте осуществления соединение формулы V подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в тетрагидрофуране и предпочтительно приблизительно при температуре от 40°C до приблизительно 50°C при давлении от 45 до 55 фунт/кв.дюйм.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы IV представляет собой метиловый эфир 5-амино-3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы V

или его фармацевтически приемлемой соли; где

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено выше; и

n представляет собой 0, 1 или 2;

включающему в себя реакцию соединения формулы VII

где n, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено выше, с соединением формулы VI

R³X VI

где R³ является таким, как определено выше и X представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод; гидроксил; сложный эфир C₁-C₄ алкилсульфоната; сложный эфир арилсульфоната, такого как тозилат, нозилат, безилат или брозилат; или имидат, такой как трихлорметилимидат в присутствии кислоты, основания или реагентов Мицунобу R'₃P и R"OC(O)N=NC(O)OR", где каждый R' и R" независимо представляет собой C₁-C₄ алкил или C₆-C₁₀ арил, и где указанные алкильные и арильные группы R' и R" необязательно замещены 1-3 группами R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, нитро, трифторметил, трифторметокси, -OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁵, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_jR⁷, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -S(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -O(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение) и -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; где указанная C₁-C₁₀ алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арильные), -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арильные), -S(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арильные), -O(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арильные) и -(CH₂)_t(4-10-членные гетероциклические) группы необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); а алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R¹⁰ необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR⁵ и заместителей, перечисленных в определении R⁵, где R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше, с тем условием, что R⁵, R⁶ и R⁷ не могут представлять собой H, в растворителе с получением соединения формулы V. Когда X представляет собой галоген или сложный эфир сульфоната, как правило, используют основание. Неограничивающие примеры подходящего основания включают в себя карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, C₁-C₄ алкоксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов и четвертичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен ("DBU") и 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен ("DBN"). Когда X представляет собой имидат, как правило, используют кислоты. Неограничивающие примеры включают в себя неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, кислоты Бренстеда, такие как трифторуксусная кислота или кислоты Льюиса, такие как триметилсилилтрифторметансульфонат, хлориды переходных металлов (например, SnCl₄, TiCl₄), эфират BF₃ и трифлаты лантанидов (например, Sc(OTf)₃ и Ln(OTf)₃). Когда X представляет собой гидроксил, предпочтительно используют реагенты Мицунобу R'₃P и R"OC(O)OR". Предпочтительными являются реагенты, где R' представляет собой C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ арил, а R" представляет собой C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ арил. Более предпочтительны реагенты, где R' представляет собой фенил, а R" представляет собой этил или изопропил.

Реакцию можно проводить при температуре приблизительно от -20°C до приблизительно 100°C, а предпочтительно - приблизительно от 15°C до приблизительно 35°C.

Также реакцию предпочтительно проводить в присутствии растворителя. Предпочтительно, когда X представляет собой галоген, сульфонат или гидроксил растворитель представляет собой галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан или хлороформ, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан или 2-метилтетрагидрофуран или биполярный апротонный растворитель, такой как диметилсульфоксид, диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон или диметилацетамид. Предпочтительно, когда X представляет собой имидат, растворитель представляет собой полярный растворитель, такой как нитрометан, ацетонитрил или 2,2,2-трифторэтанол или галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан или хлороформ.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким способам, где соединение формулы VII подвергают взаимодействию с соединением формулы VI, в котором X представляет собой сложный эфир арилсульфоната, в биполярном апротонном растворителе с основанием в виде карбоната щелочного металла с получением соединения формулы V. Особенно предпочтительно, когда R³ представляет собой 2,6-дифтор-4-бромбензил; X представляет собой сложный эфир п-толуолсульфоната; R⁸ представляет собой метил; R⁹ представляет собой метил; n представляет собой 2; основание в виде карбоната щелочного металла представляет собой карбонат калия; а растворитель представляет собой диметилсульфоксид. Эту предпочтительную реакцию можно проводить при температуре приблизительно от 15°C до приблизительно 35°C.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы V представляет собой метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты.

Изобретение также относится к соединениям формул IIa, IVa или Va, пригодных при получении производных изотиазола формулы I, в свою очередь, пригодных для связывания и модуляции рецепторов KDR/FLK-1.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы IIa

или его фармацевтически приемлемой соли; где

R¹ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, -C(O)(C₁-C₁₀ алкил), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил) или -C(O)(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R¹ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и указанные выше группы R¹, за исключением H, необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

R² выбран из списка заместителей, приведенных в определении R¹, -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -SO₂(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -OR⁵, где t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; и указанные выше группы R² необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

или R¹ и R² можно взять вместе с азотом, к которому они присоединены, с формированием 4-10-членного насыщенного моноциклического или полициклического кольца или 5-10-членного гетероарильного кольца, где указанные насыщенные и гетероарильные кольца, кроме азота, к которому присоединены R¹ и R², необязательно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранные из O, S и -N(R⁶)-, где указанный -N(R⁶)- необязательно представляет собой =N- или -N=, где R¹ и R² взяты вместе с указанной гетероарильной группой, где указанное насыщенное кольцо необязательно может быть частично ненасыщенным посредством включения 1 или 2 двойных связей углерод-углерод и указанные насыщенные и гетероарильные кольца, включая группу R⁶ указанного -N(R⁶)-, необязательно замещены 1-3 группами R⁴;

R³ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил) или -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)-, с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R³ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH₂)_t- указанных выше групп R³ необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R³ необязательно замещены 1-5 группами R⁴;

каждый R⁴ независимо выбран из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁵, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_jR⁷, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -S(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -O(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение) и -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁴ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и алкильные, арильные и гетероарильные группы указанных выше групп R⁴ необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR⁵ и заместителей, перечисленных в определении R⁵;

каждый R⁵ независимо выбран из H, C₁-C₁₀ алкила, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила) и -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что 2 атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁵ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R⁵, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, гидрокси, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси;

каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил; и

R⁸ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, -C(O)(C₁-C₁₀ алкил), -C(O)(C₆-C₁₀ арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C₁-C₁₀ алкил); -C(O)O(C₆-C₁₀ арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и нитрогрупп с тем условием, что R⁸ не является этилом, когда одновременно R¹ представляет собой H, R² представляет собой пирролидин-1-илбутил и R³ представляет собой C₁-C₃ алкил.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIa, где R² представляет собой H, а R¹ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -NR⁵R⁶, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶ и -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5. В другом варианте осуществления R¹ выбран из пропила, бутила, пентила и гексила и необязательно может быть замещенным диметиламино, гидрокси, пирролидинилом, морфолино и этил-(2-гидроксиэтил)амином, а R² представляет собой H.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa, где R² представляет собой H, а R¹ представляет собой -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5, указанная гетероциклическая группа необязательно связана с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой и группа R¹, включая любые связанные части указанной группы R¹, может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, гидрокси и гидроксиметила. Предпочтительно, в данном варианте осуществления 4-10-членное гетероциклическое соединение из R¹ выбрано из одного из морфолино, пирролидинила, имидазолила, пиперазинила, пиперидинила и 2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ила и группа R¹ необязательно замещена гидрокси, гидроксиметилом и метилом, а переменная t группы R¹ находится в интервале от 2 до 5.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIa, где R³ представляет собой -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), где t представляет собой целое число от 1 до 3, а группа R³ необязательно замещена 1-4 группами R⁴. Предпочтительно в данном варианте осуществления R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa, где R² представляет собой H, R¹ представляет собой -(CH₂)₄-1-пирролидин, R³ представляет собой 2,6-дифтор-4-бромбензил, а R⁸ представляет собой метил.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы IVa

или его фармацевтически приемлемой соли; где

R³ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил) или -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R³ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH₂)_t- указанных выше групп R³ необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5 и указанные группы R³ необязательно замещены 1-5 группами R⁴;

каждый R⁴ независимо выбран из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR⁵, -NR⁸C(O)OR⁵, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_jR⁷, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -S(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -O(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁴ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и алкильные, арильные и гетероарильные группы указанных выше групп R⁴ необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR⁵ и заместителей, перечисленных в определении R⁵;

каждый R⁵ независимо выбран из H, C₁-C₁₀ алкила, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила) и -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁵ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R⁵, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, гидрокси, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкокси;

каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил; и

R⁸ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, -C(O)(C₁-C₁₀ алкил), -C(O)(C₆-C₁₀ арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C₁-C₁₀ алкил); -C(O)O(C₆-C₁₀ арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и нитрогрупп с тем условием, что R⁸ не является этилом, когда R³ представляет собой C₁-C₃ алкил.

В предпочтительном соединении формулы IVa, R³ представляет собой -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), где t представляет собой целое число от 1 до 3, а R³ необязательно замещен 1-4 группами R⁴, а более предпочтительно R³ представляет собой бензил, замещенный 1-4 галогеновыми заместителями.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IVa, где R³ представляет собой 2,6-дифтор-4-бромбензил, а R⁸ представляет собой метил.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Va

или его фармацевтически приемлемой соли; где

R³ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил) или -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R³ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); группы -(CH₂)_t- указанных выше групп R³ необязательно включают в себя двойную или тройную связь углерод-углерод, t представляет собой целое число от 2 до 5, и указанные выше группы R³ необязательно замещены 1-5 группами R⁴;

каждый R⁴ независимо выбран из галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁵, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_jR⁷, где j представляет собой целое число в интервале от 0 до 2, -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -S(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -O(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения) и -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, а t представляет собой целое число в интервале от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁴ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; где 1 или 2 атома углерода в указанных выше гетероциклических группах необязательно замещены оксогруппой (=O); и алкильные, арильные и гетероциклические группы указанных выше групп R⁴ необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -(CR⁶R⁷)_mOR⁶, где m представляет собой целое число от 1 до 5, -OR⁵ и заместителей, перечисленных в определении R⁵;

каждый R⁵ независимо выбран из H, C₁-C₁₀ алкила, -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила) и -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклического соединения), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанная алкильная группа необязательно включает в себя 1 или 2 гетерогруппы, выбранные из O, S и -N(R⁶)- с тем условием, что два атома O, два атома S или атом O и атом S не связаны непосредственно друг с другом; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁵ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой, C₅-C₈ насыщенной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; и указанные выше заместители R⁵, за исключением H, необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, гидрокси, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкокси;

каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

R⁸ представляет собой H, C₁-C₁₀ алкил, -C(O)(C₁-C₁₀ алкил), -C(O)(C₆-C₁₀ арил), -C(O)(4-10-членное гетероциклическое соединение), -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(4-10-членное гетероциклическое соединение), -C(O)O(C₁-C₁₀ алкил); -C(O)O(C₆-C₁₀ арил), -C(O)O(4-10-членное гетероциклическое соединение), где t представляет собой целое число от 0 до 5; где указанные арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R⁸ необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и нитрогрупп;

R⁹ представляет собой C₁-C₁₀ алкил, C₆-C₁₀ арил, 4-10-членное гетероциклическое соединение, арил и гетероциклические группы R⁹ необязательно связаны с C₆-C₁₀ арильной группой; и указанные выше арильные и гетероциклические группы R⁹ необязательно независимо замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и нитрогрупп; и

n представляет собой 1 или 2.

В предпочтительном соединении формулы Va, R³ представляет собой -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), где t представляет собой целое число от 1 до 3 и группа R³ необязательно замещена 1-4 группами R⁴, а более предпочтительно R³ представляет собой бензил, необязательно замещенный 1-4 галогеновыми заместителями, еще более предпочтительно R⁸ и R⁹ представляют собой метил.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы Va, где n представляет собой 2, R³ представляет собой 2,6-дифтор-4-бромбензил, R⁸ представляет собой метил и R⁹ представляет собой метил.

В одном из вариантов осуществления, соединение формулы I, как определено ранее, получают посредством реакции соединения формулы IIa с источником аммиака в растворителе.

В другом варианте осуществления соединение формулы II, как определено ранее, получают посредством реакции соединения формулы IVa с источником карбонила с добавленным основанием или без него, а затем добавления соединения формулы III, как определено ранее, в растворителе или альтернативно, посредством реакции соединение формулы III, с источником карбонила с добавленным основанием или без него, а затем добавления соединения формулы IVa в растворителе с получением соединения формулы II.

В другом варианте осуществления соединение формулы IV, как определено ранее, получают посредством реакции соединения формулы Va с источником аммиака в растворителе.

Если не указано иначе, в данном изобретении термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительные галогеновые группы представляют собой фтор, хлор и бром.

Как применяют в настоящем документе, термин "алкил", если не указано иначе, включает в себя насыщенные моновалентные углеводородные радикалы с неразветвленными, циклическими или разветвленными структурами. Понятно, что для циклических молекул для указанной алкильной группы необходимы, по меньшей мере, три атома углерода.

Как применяют в настоящем документе, термин «алкенил», если не указано иначе, включает в себя моновалентные углеводородные радикалы, по меньшей мере, с одной двойной связью углерод-углерод, а также с неразветвленными, циклическими или разветвленными структурами, как указано выше в определении «алкила».

Как применяют в настоящем документе, термин "алкинил", если не указано иначе, включает в себя моновалентные углеводородные радикалы, по меньшей мере, с одной тройной связью углерод-углерод, а также с неразветвленными, циклическими или разветвленными структурами, как указано выше в определении "алкила".

Как применяют в настоящем документе, термин "алкокси", если не указано иначе, включает в себя O-алкильные группы, где "алкил" является таким, как определено выше.

Как применяют в настоящем документе, термин "арил", если не указано иначе, включает в себя органический радикал, образующийся из ароматического углеводорода при удалении одного атома водорода, такой как фенил или нафтил.

Как применяют в настоящем документе, термин "гетероарил", если не указано иначе, включает в себя органический радикал, образующийся при отщеплении одного атома водорода от атома углерода в кольце гетероароматического углеводорода, содержащего один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Гетероарильные группы должны состоять, по меньшей мере, из 5 атомов в их кольцевой системе и необязательно независимо замещены 0-2 атомами галогена, трифторметилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила или нитрогруппами.

Как применяют в настоящем документе, термин "4-10-членное гетероциклическое соединение", если не указано иначе, включает в себя ароматические или неароматические гетероциклические группы, содержащие один или несколько гетероатомов, где каждый выбран из O, S и N, где кольцевая система каждой гетероциклической группы состоит из 4-10 атомов. Кольцевые системы неароматических гетероциклических групп включают в себя группы, состоящие только из 4 атомов, но кольцевые системы ароматических гетероциклических групп должны состоять, по меньшей мере, из 5 атомов. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (образующийся из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примеры неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, ³H-индолил и хинолизинил. Примеры ароматических гетероциклических групп представляют собой пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Указанные выше группы, образованные из перечисленных выше соединений, могут связываться с C или N, где это возможно. Например, группа, образованная из пиррола может представлять собой пиррол-1-ил (связанный с N) и пиррол-3-ил (связанный с C).

Как применяют в настоящем документе, термин "насыщенная циклическая группа", если не указано иначе, включает в себя неароматические полностью насыщенные циклические молекулы, где алкил является таким, как определено выше.

Как применяют в настоящем документе, фраза "фармацевтически приемлемая соль(и)", если не указано иначе, включает в себя соли кислотных или основных групп, которые могут быть представлены в соединениях по изобретению. Соединения по изобретению, являющиеся по своей природе основными, могут формировать широкое множество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений по изобретению являются кислотами, которые образуют нетоксические кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].

Соединения по изобретению, которые по своей природе являются кислотными, могут образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, а особенно соли натрия и калия.

Как применяют в настоящем документе, термин "сольват" включает в себя соединение по изобретению или его соль, дополнительно содержащее стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанное нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительные растворители являются летучими, нетоксическими и/или пригодными для топического применения у людей.

Как применяют в настоящем документе, термин "гидрат" относится к соединению по изобретению или его соли, дополнительно содержащему стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанному нековалентными межмолекулярными силами.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать центры ассиметрии и, таким образом, существовать в различных энантиомерных формах. Данное изобретение относится к применению всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений по изобретению и или их смесей. Соединения по изобретению также могут существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.

Настоящее изобретение также относится к меченым изотопами соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые идентичны соединениям, описываемых формулами I, II, IIa, IV, IVa, V и Va, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, распространенного в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения по изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарственные средства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарственных средств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, пригодны для анализов тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Особенно предпочтительны изотопы трития, т.е. ³H, и углерода-14, т.е. ¹⁴C, из-за их легкого получения и нестабильности. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т.е. ²H, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, приводя к большей метаболической стабильности, например, увеличенному времени полужизни in vivo или меньшей необходимой дозе, и, таким образом, в некоторых обстоятельствах может являться предпочтительной. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарственные средства, как правило, получают посредством проведения процедур, описанных в схемах и/или примерах и способах получения ниже с заменой не меченного изотопом реагента на реагент, меченный легко доступным изотопом.

Соединения формулы I со свободными аминогруппами, амидогруппами, гидроксигруппами или карбоксильными группами можно конвертировать в пролекарственные средства. Пролекарственные средства включают в себя соединения, где со свободной аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксильной группой соединения формулы I амидной или эфирной связью ковалентно связаны аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков. Аминокислотные остатки включают в себя в качестве неограничивающих примеров 20 встречающийся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают в себя 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомаслянную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.

Также охвачены дополнительные типы пролекарственных средств. Например, из свободных карбоксильных групп можно образовывать производные в виде амидов или сложных эфиров с алкилами. Амидные и сложноэфирные группы могут включать в себя группы, в качестве неограничивающих примеров включающих в себя функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты. Из свободных гидроксигрупп можно образовывать производные с использованием групп, включающих в себя в качестве неограничивающих примеров гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как указано в D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. Также включены карбаматные пролекарственные средства из гидрокси- и аминогрупп в виде карбонатных пролекарственных средств и сульфатных эфиров гидроксигрупп. Также охвачено образование производных гидроксигрупп в виде (ацилокси)метильных и (ацилокси)этильных простых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкильный эфир, необязательно замещенный группами, включающими в себя в качестве неограничивающих примеров функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарственные средства этого типа описаны в R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.

Каждый из патентов, патентных заявок, опубликованных международных заявок и научных публикаций, на которые сделана ссылка в данной патентной заявке, включен в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Подробное описание изобретения

Соединения формулы I пригодны в качестве средств для связывания и модуляции рецепторов KDR/FLK-1 и, таким образом, пригодны в качестве лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественные опухоли у млекопитающих.

Способ по настоящему изобретению в первом аспекте относится к получению производных изотиазола формулы I. Соединения формулы I можно получать в соответствии со следующими ниже схемой реакции и обсуждением. Если не указано иначе, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ на схеме реакции и в обсуждении, которое следует далее, являются такими, как определено выше.

СХЕМА 1

На основании схемы 1 выше, соединение формулы I можно получать обработкой сложного диэфира малоната (XIII) основанием или и сернистым углеродом (реакция a), с последующей обработкой алкилирующим средством с получением (алкил)сульфанилэтентиольного аниона (XI) (реакция b). Аминирование (алкил)сульфанилэтентиольного аниона электрофильным аминирующим средством приводит к образованию 5-(алкил)сульфанилизотиазола (VIII) (реакция c). Окисление изотиазола (VIII) окислителем в подходящим растворителе приводит к образованию или 5-(алкил)сульфонилизотиазола, когда n=2; или 5-(алкил)сульфинилизотиазола, когда n=1 (VII) (реакция d). Альтернативно, изотиазол, VIII, можно защищать подходящей защитной группой (ЗГ) с получением соединения общей формулы X (реакция e), которое затем можно обрабатывать окислителем в подходящем растворителе с получением соединений общей формулы IX (реакция f). Затем с соединений общей формулы IX можно снимать защиты с получением соединений 5-(алкил)сульфонил- (или сульфинил) изотиазола, VII. Этот механизм проиллюстрирован на схеме 2 ниже.

СХЕМА 2

Возвращаясь к схеме 1, 5-(алкил)сульфонил/сульфинилизотиазол VII обрабатывают соединением общей формулы R³X (VI), как правило, в основных условиях, с получением изотиазола (V) теперь с алкоксигруппой в положении три (3) изотиазола (реакция h). Реакция является особенно и неожиданно эффективной, когда соединение VI представляет собой тозилат и условия включают в себя основание в биполярном апротонном растворителе. Реакция в этих условиях протекает с необыкновенно высокой избирательностью O:N, где алкилирование проходит по гидроксильной группе, а не атому азота изотиазольного кольца. В подходящих условиях избирательность O:N приблизительно составляет соотношение избирательности O:N 35:1.

В литературе сообщалось об алкилировании множества замещенных 3-гидроксиизотиазолов. Во всех случаях наблюдали смеси O- и N-алкилированных продуктов при использовании широкого множества электрофилов (алкилгалогенидов, алкилсульфатов, диазометана), растворителей (вода, ацетон, DMSO, DMF, MeCN, DME) и оснований (NaOH, K₂CO₃, Li₂CO₃, Ag₂CO₃). Например, в Tetrahedron, 1970, (26), 2497-2506 сообщалось о всестороннем исследовании алкилирования 3-гидроксиизотиазола:

Дополнительные ссылки с демонстрацией реакций алкилирования 3-гидроксиизотиазола с низкой избирательностью O:N включают в себя следующее:

Стадия алкилирования (реакция h) в способе по настоящему изобретению проходит с очень высокой избирательностью O:N, а именно, приблизительно 35:1 для условий, описанных в экспериментальном способе седьмого примера (7), обсуждаемого ниже, что намного выше, чем соотношения избирательности, опубликованные в цитируемых в настоящем документе ссылках.

Возвращаясь снова к схеме 1, алкоксилированный изотиазол (V) обрабатывают источником аммиака в подходящем растворителе, преобразуя молекулу сульфонила/сульфинила в пятом (5) положении изотиазола в первичный амин (IV) (реакция i). Соединение общей формулы IV можно подвергать взаимодействию со вторичным амином и источником карбонила, с добавленным основанием или без него, в подходящем растворителе с получением соединения общей формулы II, замещая первичный амин уреидогруппой в пятом (5) положении изотиазола. Вторая обработка источником аммиака преобразует сложный эфир алкила в амид с получением соединения общей формулы I.

Исходные вещества, применяемые в схеме I, можно легко приобрести в продаже или их легко получить с применением хорошо известных в данной области способов.

В каждой из реакций, обсуждаемой или иллюстрируемой на схемах, давление, если не указано иначе, не важно. Как правило, подходят давления приблизительно от 0,5 атмосфер до приблизительно 5 атмосфер, и фактически для удобства предпочтительно давление окружающей среды, т.е. приблизительно 1 атмосфера.

Предоставленные ниже примеры и способы получения дополнительно иллюстрируют и служат примерами соединений по настоящему изобретению, способов получения таких соединений и способов по настоящему изобретению. Следует понимать, что объем настоящего изобретения нисколько не ограничен объемом следующих ниже примеров и способов получения. В следующих ниже примерах молекулы с одним центром хиральности, если не указано иначе, присутствуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более центрами хиральности, если не указано иначе, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры можно получить хорошо известными специалистам в данной области способами.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими ниже примерами. Однако следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными деталями следующих ниже примеров.

ПРИМЕР 1

Получение 2,2-бис-метоксикарбонил-1-метилсульфанилэтентиольного аниона

В химический реактор помещали ацетонитрил (240 мл, 6 объемов) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (2,1 эквивалентов, 96,8 г). Смесь охлаждали до 5°C в атмосфере азота. В течение 10-15 минут добавляли диметилмалонат (1,0 эквивалент, 40,0 г). Смесь выдерживали в течение 30-45 минут при 5°C. В течение 10-15 минут добавляли сернистый углерод (1,0 эквивалент, 23,1 г), а затем смесь выдерживали в течение 60-70 минут при 5°C. В течение 10-15 минут добавляли диметилсульфат (1,05 эквивалент, 40,1 г), а затем смесь выдерживали при 5°C в течение 16 часов. В заключение, смесь, содержащую 2,2-бис-метоксикарбонил-1-метилсульфанилэтентиольный анион нагревали до 25°C в течение 30 минут и выдерживали при 25°C в течение 1-2 часов.

ПРИМЕР 2

Получение метилового эфира 3-гидрокси-5-метилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты

В отдельный химический реактор помещали воду (280 мл, 7 объемов) и гидрокарбонат натрия (1,5 эквивалента, 38,2 г). Смесь воды/гидрокарбоната натрия охлаждали до 5°C в атмосфере азота. В течение 5 минут добавляли гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту (1,2 эквивалент, 41,1 г) и смесь перемешивали в течение 15-30 минут. В течение 60-70 минут добавляли раствор 2,2-бис-метоксикарбонил-1-метилсульфанилэтентиольного аниона/ацетонитрила из примера 1. Смесь нагревали до 25°C в течение 1 часа, затем выдерживали в течение 16 часов при 25°C. Большинство ацетонитрила удаляли перегонкой в вакууме (130 торр, 50°C). Остаток охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до pH ≈1 добавлением 37% соляной кислоты (32 мл). Твердую фазу гранулировали в течение 16 часов при 25°C. Взвесь фильтровали и фильтрат промывали водой 3×100 мл, однократно 200 мл этилацетата:гексана 1:3 (об/об) и однократно 100 мл этилацетата:гексана 1:3 (об/об). Влажный остаток (50,5 г) сушили в вакуумной сушке в течение 16 часов с получением метилового эфира 3-гидрокси-5-метилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты, с образованием 45,4 грамм (выход 73%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,92 (с, 1H); 3,74 (с, 3H); 2,53 (с, 3H). МС: (API-ES, pos) 206 (М+H)⁺, основание.

ПРИМЕР 3

Получение метилового эфира 3-метоксикарбонилокси-5-метилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 3-гидрокси-5-метилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты (1,00 эквивалент, 10,0 г) и дихлорметан (100 мл, 10 объемов) помещали в колбу и выдерживали при 25°C в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (1,0 эквивалент, 6,78 мл, 4,88 г). Образовывался оранжевый раствор, который охлаждали до 0°C. В течение 3 минут добавляли метилхлорформиат (1,0 эквивалент, 3,74 мл, 4,56 г). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов, затем промывали водой (50 мл, 5 объемов), затем насыщенным солевым раствором (50 мл, 5 объемов). Растворитель заменяли ацетонитрилом (100 мл, 10 объемов) с получением желтовато-коричневой взвеси, содержащей метиловый эфир 3-метоксикарбонилокси-5-метилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 4

Получение метилового эфира 5-метансульфонил-3-метоксикарбонилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты

Взвесь метилового эфира 3-метоксикарбонилокси-5-метилсульфанилизотиазол-4-карбоновой кислоты охлаждали до 0°С и добавляли дополнительное соединение гидроперит (2,8 эквивалент, 12,8 г). В течение 20 минут капельно добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (2,8 эквивалент, 19,2 мл, 28,4 г). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 минут, гасили гидросульфитом натрия (2,0 эквивалент, 10,0 г), в воде (90 мл, 9 объемов) и перемешивали при 25°С. Большинство ацетонитрила удаляли в вакууме, затем водный осадок экстрагировали однократно 100 мл и однократно 50 мл дихлорметана с получением метилового эфира 5-метансульфонил-3-метоксикарбонилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 5

Получение метилового эфира 3-гидрокси-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты

Экстракты метилового эфира 5-метансульфонил-3-метоксикарбонилоксиизотиазол-4-карбоновой кислоты/дихлорметана объединяли, затем замещали метанолом (150 мл, 15 объемов). Добавляли раствор 98% серной кислоты (50 мл, 5 объемов) в воде (100 мл, 10 объемов) и смесь нагревали при 65°C в течение 6 часов. С течением времени пенистая взвесь становилась прозрачным раствором с некоторым количеством белой твердой фазы. Смесь охлаждали до 25°C и перемешивали в течение 16 часов. Большинство метанола удаляли в вакууме. Водный остаток экстрагировали однократно 100 мл дихлорметана, затем двукратно 50 мл дихлорметана. Объединенные экстракты в дихлорметане сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Дихлорметан замещали гексаном (100 мл, 10 объемов) и перемешивали при 25°C до формирования твердой фазы. Твердую фазу отфильтровывали, фильтраты промывали гексаном и сушили с получением 9,2 г метилового эфира 3-гидрокси-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты (выход 80%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 13,07 (с, 1H] 3,83 (с, 3H); 3,55 (с, 3H). МС (API-ES pos): 238 (М+H)+; 206 (М-MeO)+, основание.

ПРИМЕР 6

Получение 4-бром-2,6-дифторбензилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

В колбу в атмосфере азота помещали (4-бром-2,6-дифторфенил)метанол (1,10 эквивалент, 19,1 г) в дихлорметане (185 мл, 10 объемов) и добавляли ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты (1,1 эквивалент, 28,9 г). Смесь охлаждали до 0°C и в течение 20 минут капельно добавляли триэтиламин (1,2 эквивалент, 13,0 мл, 9,47 г). Смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь однократно отмывали 185 мл 1 N соляной кислоты, затем однократно 92,5 мл 1 N соляной кислоты. Органический слой, содержащий 4-бром-2,6-дифторбензиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты, концентрировали приблизительно до 55-60 мл.

ПРИМЕР 7

Получение метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты

В отдельный сосуд помещали метиловый эфир 3-гидрокси-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты (1,00 эквивалент, 18,5 г) в диметилсульфоксиде (185 мл, 10 объемов) и добавляли карбонат калия (1,0 эквивалент, 10,8 г). К взвеси метилового эфира 3-гидрокси-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты/карбоната калия/диметилсульфоксида из примера 6 в течение 1 часа капельно добавляли раствор 4-бром-2,6-дифторбензиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты/дихлорметана. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16,5 часов. Добавляли дихлорметан (185 мл, 10 объемов), затем воду (185 мл, 10 объемов) и слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Дихлорметан удаляли в вакууме с получением оранжевой пасты. Оранжевую пасту разбавляли 10 объемами 1:1 EtOAc:гексана (об/об) и суспендировали при 25°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали, фильтрат промывали 55-60 мл 1:1 EtOAc:гексана (об/об) и сушили с получением 24,22 г метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты (выход 70%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,57 (м, 2H); 5,46 (с, 2H); 3,80 (с, 3Н); 3,57 (с, 3H). МС (API-ES pos): 442/444 (М+H)⁺; 205/207 (ион 1,5-дифтор-3-бромтропилия), основание.

ПРИМЕР 8

Получение метилового эфира 5-амино-3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты

В 1 л автоклав помещали метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-метансульфонилизотиазол-4-карбоновой кислоты (1,00 эквивалент, 28,0 г) в тетрагидрофуране (840 мл, 30 объемов). В сосуде создавали вакуум, нагревали до 50°C, затем помещали в газообразный безводный аммиак под давлением 45 фунт/кв.дюйм. Смесь перемешивали при 600 об/мин в течение 3 суток, затем 1000 об/мин в течение дополнительного 21 часа. Смесь охлаждали до 25°C, очищали азотом, затем тетрагидрофуран удаляли в роторном эвапораторе. К осадку добавляли раствор 60:40 ацетонитрила/воды (об/об) (240 мл, 10 объемов относительно теоретической массы продукта). Взвесь нагревали до 70°C в течение 1 часа, затем перемешивали при 25°C в течение ночи. Осадок фильтровали и фильтрат промывали 60:40 ацетонитрилом/водой (об/об) (40 мл). Твердую фазу сушили в вакууме с получением 21,55 г метилового эфира 5-амино-3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты (выход 90%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,87 (с, 2H); 7,52 (м, 2H); 5,26 (с, 2H); 3,60 (с, 3H). MS: (API-ES pos) 379/381 (M+H)⁺; 205/207 (ион 1,5-дифтор-3-бромтропилия), основание.

ПРИМЕР 9

Получение (4-пирролидин-1-илбутил)амида имидазол-1-карбоновой кислоты

В колбу в атмосфере азота помещали 4-пирролидин-1-илбутиламин (1,3 эквивалент, 10,1 г) в тетрагидрофуране (105 мл, 5 объемов). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,3 эквивалент, 11,6 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, затем нагревали до 20°C в течение 10 минут и выдерживали при 20°C в течение 30 минут.

ПРИМЕР 10

Получение метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты

К смеси (4-пирролидин-1-илбутил)амида имидазол-1-карбоновой кислоты/тетрагидрофурана добавляли диметилсульфоксид (105 мл, 5 объемов), тетрагидрофуран удаляли перегонкой в вакууме. Смесь охлаждали до 20°C, затем добавляли метиловый эфир 5-амино-3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)изотиазол-4-карбоновой кислоты (1,00 эквивалент, 21,0 г), с последующим добавлением карбоната калия (2,0 эквивалент, 15,2 г). Смесь перемешивали при 20°C в течение 21,5 часа. Добавляли этилацетат (210 мл, 10 объемов), затем воду (210 мл, 10 объемов). Взвесь перемешивали при 20°C в течение 3-4 часов. Твердую фазу отфильтровывали и фильтрат промывали этилацетатом (63,0 мл, 3 объема). Твердую фазу сушили в вакууме в течение 17 часов с получением 27,36 г метилового эфира 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (выход 90%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,38 (с, 1H); 8,11 (м, 1H); 7,54 (м, 2H); 5,30 (с, 2H); 3,70 (с, 3H); 3,12 (м, 2H); 2,48 (м, 6H); 1,63 (м, 4H); 1,44 (м, 4H). МС (API-ES pos): 547/549 (М+H)⁺, основание.

ПРИМЕР 11

Получение амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты

В 1 литровом автоклаве суспендировали метиловый эфир 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (1,00 эквивалент, 27,0 г) в метаноле (270 мл, 10 объемов) и тетрагидрофуране (270 мл, 10 объемов). Смесь охлаждали до 0°C и перемешивали при 600 об/мин. Осторожно вносили газообразный безводный аммиак, поддерживая температуру ниже 10°C. После достижения постоянного давления приблизительно 10 фунт/кв.дюйм, смесь нагревали до 40°C. Давление увеличивалось приблизительно до 45 фунт/кв.дюйм. Давление доводили до 50 фунт/кв.дюйм и перемешивали при 600 об/мин при 40°C в течение 90 часов. Скорость перемешивания доводили до 1000 об/мин и перемешивали в течение дополнительных 24 часов. Аммиак удаляли в вакууме и смесь охлаждали до 20°C и удаляли из реактора. Смесь фильтровали для удаления нерастворимой твердой фазы (не относящейся к продукту). Фильтрат разбавляли 2-пропанолом (270 мл, 10 объемов) и при атмосферном давлении выпаривали тетрагидрофуран и метанол. Дополнительно добавляли 2-пропанол (135 мл, 5 объемов), затем смесь выпаривали приблизительно до 250 мл общего объема. Взвесь охлаждали до 20°C и перемешивали в течение 18 часов. Твердую фазу отфильтровывали, а затем сушили в вакууме с получением 19,9 г амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (выход 76%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,98 (с, 1H); 8,18 (м, 1H); 7,55 (м, 3H); 6,80 (с, 1H); 5,41 (с, 2H); 3,08 (м, 2H); 2,47 (м, 6H); 1,62 (м, 4H); 1,42 (м, 4H). МС (API-ES pos) 532/534 (М+H)⁺, основание.