СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА И СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, в том числе: афтозный стоматит, пародонтит, пародонтоз, язвенно-некротический гингивостоматит, грибковые поражения слизистой оболочки (острые и хронические) и другие патологические поражения слизистой ротовой полости.

В настоящее время, при лечении воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта широко используются разнообразные антибактериальные лекарственные средства (метронидазол, антибиотики (азитромицин), антисептики (хлоргексидин, перекись водорода). Однако при их выраженном терапевтическом эффекте они не лишены побочного действия, имеют противопоказания и ограничения к применению. Это определяет необходимость разработки комплексных подходов к их лечению, в том числе с применением лекарственных растительных средств, которые позволили ли бы ограничить антибактериальную нагрузку и обеспечить детоксикацию организма.

Известно лекарственное средство антимикробного действия «Сангвиритрин» линимент 0,5% (ЗАО «Фармцентр ВИЛАР») [Барер Г.М., Лемецкая Т.И. Сангвиритрин в лечении некоторых заболеваний слизистой оболочки полости рта // Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2000. - С. 368]. В его составе: активное вещество - сангвиритрин (сангвинарина гидросульфат + хелеритрина гидросульфат), в пересчете на 100% вещество) 0,5 г, вспомогательные вещества - эмульгатор №1 - 12 г; твин 80 (полисорбат 80) - 1 г; масло касторовое - 10 г; кислота сорбиновая - 0,2 г; спирт этиловый (этанол) 95% - 1,5 г; вода очищенная - до 100 г. «Сангвиритрин» линимент 0,5% применяется при пародонтите, афтозном стоматите, язвенно-некротическом гингивостоматите. На очаги поражения слизистой оболочки полости рта производят аппликацию препаратом 2-3 раза в сутки в течение 2-5 дней.

Описанное лекарственное средство, обладающее антимикробным действием, является наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату.

Однако известное лекарственное средство, содержащее сангвиритрин и основу, имеет следующие недостатки. Линимент сангвиритрина обладает широким спектром антимикробной активности, действуя на грамположительные и грамотрицательные бактерии, дрожжеподобные и мицелиальные грибы, патогенные простейшие, в т.ч. полирезистентные штаммы микроорганизмов, но не оказывает противовоспалительного, регенерирующего, кровоостанавливающего и пролонгированного действия.

Задачей изобретения является расширение ассортимента стоматологических лекарственных средств в форме геля для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта.

Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме геля для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, обладающего пролонгированным антимикробным (грамположительные и грамотрицательные бактерии, дрожжеподобные и мицелиальные грибы, патогенные простейшие, в т.ч. полирезистентные штаммы микроорганизмов), противовоспалительным, регенерирующим, кровоостанавливающим действиями, с хорошей фиксацией и равномерным распределением на деснах, удобного и гигиеничного в применении.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта содержит в качестве действующего вещества сангвиритрин и масляный экстракт цветков календулы и травы тысячелистника, взятых в соотношении 1:1, и в качестве мазевой основы гидроксиэтилцеллюлозу, глицерин, кремофор RH-40, натрия сахаринат, масло мятное и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Изобретение иллюстрируется таблицей 1, на которой показаны составы и технологические свойства полученных гелей по примерам 1-5; таблицей 2, на которой показано влияние исследуемых препаратов на задержку роста микроорганизмов; таблицей 3, на которой показано влияние масляного экстракта и геля на заживление ран.

Все компоненты, входящие в состав геля, разрешены для медицинского применения.

Сангвиритрин (ВФС 42-948-80 от 26.02.1980) представляет собой сумму бисульфатов природных алкалоидов сангвинарина и хелеритрина (близкие по структуре и свойствам четвертичные бензофенантридиновые алкалоиды), получаемых из травы маклейи сердцевидной (Macleya cordata Willd. R. Br.) и маклейи мелкоплодной (Macleya microcarpa Maxim. Fedde) семейства Papaveraceae. Это кристаллический порошок от светло-желтого до темно-оранжевого цвета, без запаха, горького вкуса, хорошо растворим в воде при нагревании до 50°С. Сангвиритрин обладает широким спектром антимикробной активности, ингибирует рост патогенных и условно патогенных микроорганизмов рода Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Shigella, Escherichia, Salmonella, Proteus, Acinetobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella, Antracoides, Cryptococcus, патогенных грибов рода Microsporum, Trichophyton, Nocardia, Aspergillus, дрожжеподобных грибов рода Candida и др., а также Actinomyces и паразитических простейших рода Trichomonas и Entamoeba. Сангвиритрин активен в отношении моно- и полирезистентных штаммов микроорганизмов, в том числе рода Staphylococcus и Candida. В терапевтических дозах действие препарата бактериостатическое, проявляющееся в наибольшей степени в щелочной и слабощелочной среде. Важной особенностью сангвиритрина является отсутствие возникновения устойчивости к нему микроорганизмов. В основе механизма антимикробного действия лежит подавление бактериальной нуклеазы, нарушение процессов проницаемости клеточных стенок, перегородок деления, строения нуклеоида.

Гидроксиэтилцеллюлоза представляет собой белое или желтовато-белое вещество, легко растворимое в холодной или горячей воде с образованием растворов с широким диапазоном вязкости. Производное целлюлозы, неионный водорастворимый полимер, используемый в косметических формулах для достижения вязкости и стойкости эмульсий. Может загущать, суспендировать, связывать, эмульгировать, образовывать пленки, стабилизировать, диспергировать, удерживать воду или обеспечивать защитное коллоидное воздействие. Благодаря неионному характеру, обладает широким спектром совместимости с другими продуктами, такими как эмульсионные полимеры, природные и синтетические смолы, эмульгаторы и противопенные средства [http://forum.academy-miracles.ru/lofiversion/index.php/t7973.html].

Глицерин - пропан-1,2,3-триол (ФС 42-2202-99) - C3H8O3, Прозрачная, бесцветная или почти бесцветная, сиропообразная жидкость без запаха, гигроскопичен. Смешивается с водой и спиртом 96%, мало растворим в ацетоне, практически не растворим в жирных маслах. Плотность - 1,223-1,233. Температура кипения +290С.

Масляный экстракт календулы и тысячелистника. Получают из разрешенных к применению цветков календулы («Flores Calendulae» ГФ-XI издания, статья №5), травы тысячелистника («Herba Millefolii» ГФ-XI издания, статья №53), масла подсолнечного («Olei Helianthi» ГОСТ 1129-2013). Состав: цветков календулы 100,0; травы тысячелистника 100,0, масла подсолнечного 1200,0. Способ получения: берут высушенное сырье лекарственных растений, измельчают его по отдельности до частиц, проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 3 мм, просеивают. Измельченное сырье осторожно и тщательно смешивают в равных соотношениях до получения равномерной смеси. Экстракцию сырья проводят подсолнечным маслом в соотношении сырье - экстрагент 1:6. Извлечение действующих веществ проводят на кипящей водяной бане в течение 6 часов до полного истощения сырья. Сырье отжимают и фильтруют масляный раствор при Т=60°С через воронку Бюхнера, в которую закладывается фильтрующий материал с использованием вакуумного насоса под давлением 0,9 кгс/см². Полученный масляный экстракт представляет собой прозрачную маслянистую жидкость желтовато-зеленого цвета, специфического запаха. Готовый экстракт помещают в плотно укупоренные склянки темного стекла.

Масляный экстракт за счет богатого содержания жирорастворимых биологически активных веществ (каротиноидов, эфирных масел, витамина К, фитостеринов, токоферолов, полиненасыщенных жирных кислот) обладает противовоспалительным, ранозаживляющим и регенерирующим действием, антимикробным, кровоостанавливающим действием (табл. 2 и 3).

Кремофор RH-40 BASF (Германия) П №013635/01-2002. Cremophor® RH-40 оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, вошедшее в фармакопею США под названием «Полиоксил 40». Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Натрия сахаринат (ФС 42-1429-80) относится к группе синтетических сладких веществ, в 300-550 раз слаще сахарозы, не вызывает кариеса и обладает бактерицидными свойствами.

Масло мятное (ГФ-Х, ст. 477) - эфирное масло, получаемое перегонкой с водяным паром из листьев и других надземных частей мяты перечной, очищенное вторичной перегонкой с водяным паром: главные составные части: 1-ментол, 2-ментол и эфиры ментола с уксусной, валериановой и другими кислотами. Легко подвижная, прозрачная жидкость, бесцветная или окрашенная в слегка желтоватый цвет с характерным мятным запахом и жгучим холодящим вкусом, без горечи, легко растворимо в 95% спирте; 1 мл масла должен растворяться в 4 мл 70% спирта с образованием прозрачного раствора.

Вода очищенная (ФС 42-2619-97).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что заявляемый оригинальный состав гелевой основы обеспечивает высокую прилипаемость к слизистым поверхностям, обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства на деснах, способствует лучшему распределению сангвиритрина и масляного растительного экстракта в основе, тонкому, ровному и сплошному мазку, кремофор RH и ГЭЦ улучшают структуру основы, повышают биодоступность сангвиритрина и масляного растительного экстракта за счет поверхностно-активных свойств, глицерин придает гелевой основе оптимальную вязкость, текучесть, равномерное распределение по поверхности нанесения. Придание лекарственному средству формы геля обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Введение в состав лекарственного средства сангвиритрина в количестве 0,5% в сочетании с масляным растительным экстрактом в количестве 5% повышает антимикробное и регенерирующее действие на ткани, оказывает местный эффект пролонгации лечебного действия, обеспечивает противовоспалительное, репаративное, кровоостанавливающее действия лекарственной формы.

Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма.

Пример 1. Состав 100,0 стоматологического геля: сангвиритрин - 0,5; гидроксиэтилцеллюлоза - 2,0; глицерин - 3,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 5,0; кремофор RH-40 - 1,0; натрия сахаринат - 0,5; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Получают стоматологический гель следующим образом: в химическом стакане в рассчитанном количестве воды комнатной температуры растворяют сангвиритрин, натрия сахаринат. На поверхность полученного раствора насыпают ГЭЦ и при перемешивании, нагревают до 70-75 градусов. После дисперсии густой раствор полимера при перемешивании охлаждают до комнатной температуры до полного загустевания. В готовый раствор полимера вводят глицерин и перемешивают. В отдельной выпарительной чашке смешивают масляный экстракт и масло мятное с кремофором. Раствор полимера и масел соединяют, гомогенизируют турбинной мешалкой и проводят деаэрацию на центрифуге.

Полученный гель представляет однородную массу, имеет упруго-вязкую, эластичную, пластичную консистенцию, легко намазывается на область десен с образованием тонкого ровного сплошного мазка, при воспалительных заболеваниях полости рта после снятия зубных отложений пародонтальные карманы легко обрабатываются гелем и проводится аппликация на область десен. За счет консистенции и физико-химических свойств гелевой основы и входящих поверхностно-активных веществ гель надежно удерживается на десневой поверхности, удобен и гигиеничен в применении.

Пример 2. Состав 100,0 стоматологического геля: сангвиритрин - 0,5; гидроксиэтилцеллюлоза - 3,0; глицерин - 3,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 5,0; кремофор RH-40 - 1,0; натрия сахаринат - 0,5; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель представляет однородную массу, имеет густую упруго-вязкую консистенцию, отмечаются неудобства при аппликации и нанесении на поверхности десен и пародонтальные карманы, мазок неравномерный, аппликация фиксируется недостаточно.

Пример 3. Состав 100,0 стоматологического геля: сангвиритрин - 0,5; гидроксиэтилцеллюлоза - 1,0; глицерин - 3,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 5,0; кремофор - 1,0; натрия сахаринат - 0,5; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель представляет однородную массу, имеет вязко-жидкую консистенцию, при нанесении неравномерно распределяется по поверхности десен, мазок неравномерный, аппликация фиксируется недостаточно.

Пример 4. Состав 100,0 стоматологического геля: сангвиритрин - 0,5; гидроксиэтилцеллюлоза - 2,0; глицерин - 5,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 5,0; кремофор - 1,0; натрия сахаринат - 0,5; масло мятное - 0,1; вода очищенная до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель представляет однородную массу, имеет жидкую консистенцию, при нанесении стекает с поверхности десен, отмечается неравномерность при нанесении на слизистую оболочку десен, аппликации плохо фиксируются и скользят по поверхности, что объясняется высоким содержанием пластификатора глицерина.

Пример 5. Состав 100,0 стоматологического геля: сангвиритрин - 0,5; гидроксиэтилцеллюлоза - 2,0; глицерин - 3,0; масляный экстракт календулы и тысячелистника - 5,0; натрия сахаринат - 0,5; масло мятное -0,1; вода очищенная до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет неудовлетворительную жидкую консистенцию, происходит расслоение массы на 2 фракции: липофильную и гидрофильную, так как отсутствует эмульгирующий компонент между гидрофильным раствором полимера и липофильным раствором масла, поэтому невозможно зафиксировать гель на поверхности слизистой оболочки десен.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения консистенции и удобства применения является состав, описанный в примере 1 (табл. 1).

Проведенные ранее исследования клинического изучения антимикробного растительного препарата сангвиритрин подтверждают его выраженное антимикробное действие, как составного компонента предлагаемой лекарственной формы [Вичканова С.А. Данные клинического исследования антимикробного растительного препарата сангвиритрин. - РМЖ, №2. - 2012. - С. 75]. В результате доклинического изучения масляного экстракта и стоматологического геля при данном соотношении компонентов установлено, что они обладают антимикробной и ранозаживляющей активностью (табл. 2 и 3).

Для обнаружения способности масляного растительного экстракта и стоматологического геля влиять на задержку роста микроорганизмов в сравнении с сангвиритрином использовали диско-диффузный метод, который является наиболее универсальным для оценки активности антимикробных препаратов. Стерильные диски пропитывали исследуемыми препаратами и помещали в чашку Петри с питательной средой и засеянными микроорганизмами. После аппликации дисков чашки Петри помещали в термостат при температуре 35°С и инкубировали в течение 18-24 ч. Затем оценивали зоны задержки роста микроорганизмов (табл. 2). В результате установлено, что масляный экстракт из цветков календулы и травы тысячелистника оказывал маловыраженное антимикробное действие в отличие от стоматологического геля, содержащего масляный растительный экстракт и сангвиритрин 0,5%, который показал наибольшую активность в отношении Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Candida albicans.

Изучение ранозаживляющей активности проводилось на модели плоскостных кожных ран. При этом анализ изменений в ране у животных исследованных групп позволил отметить, что во всех случаях заживление дефекта кожи происходило посредством вторичного натяжении и образования рубца. Установлено, что по отношению к препарату сравнения - облепиховому маслу, масляный растительный экстракт и стоматологический гель обладают выраженной ранозаживляющей активностью, так как у животных этих групп заживление наблюдалось в более ранние сроки.

Представленные результаты дают возможность рекомендовать использование стоматологического геля при воспалительных заболеваниях пародонта и слизистой оболочки полости рта в качестве перспективной лекарственной формы для применения в стоматологической практике.