Результат интеллектуальной деятельности: КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРИЗНАКОВ СТАРЕНИЯ КОЖИ

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиция, включающая ингибитор NFĸB и неретиноидный стимулятор образования коллагена. Данная композиция может применяться, например, для местного нанесения на кожу.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Старение кожи можно рассматривать как процесс, на который влияют внутренние и внешние факторы. К внутренним факторам относятся естественные изменения кожи, которые зависят от генетических особенностей. К внешним факторам относятся экзогенные влияния, такие как вредное воздействие ультрафиолета, окружающей среды и т.п.

Старение кожи может отрицательно влиять на ее эластичность и упругость вследствие изменения двух главных составляющих кожного внеклеточного матрикса - фибриллярных белков коллагена и эластина. Например, эластин представляет собой крупномолекулярный фибриллярный белок, образующийся в результате поперечных сшивок молекул белка-предшественника эластина (например, тропоэластина) с образованием спиральных филаментов. Коллаген, более распространенный, чем эластин, представляет собой другой фибриллярный белок, формирующий структурный каркас кожи.

Известны полезные свойства некоторых агентов, связанные с ингибированием деградации поперечно-сшитого эластина. Например, известно, что матричные металлопротеиназы (MMP), представляющие собой группу ферментов, способных расщеплять макромолекулы во внеклеточном матриксе, играют важную роль в деградации эластина. Был описан ряд растительных экстрактов, ингибирующих различные MMP. Например, J.L. Lamaison описывает ингибирование эластазы (панкреатической эластазы свиньи) растительными экстрактами, полученными из группы rosaceae, и связывает такое ингибирование с содержащимися в этих экстрактах танинами. Ann. Pharmaceutiques Francaises 1990, 48, 335-340. M. Herrmann et al. заявляют, что SymMatrix, водно-спиртовой экстракт листьев ежевики, проявляет ингибиторную активность в отношении MMP-1, MMP-2 и MMP-9. SOFW Journal (2006), 132(4), 42-46.

Кроме того, некоторые натуральные и синтетические соединения оказывают благоприятное воздействие, стимулируя выработку белка-предшественника эластина и (или) стимулируя образование коллагена. Например, ретиноиды активируют выработку эластина в фибробластах. Liu et al., Am J Physiol. 1993 Nov; 265(5 Pt 1):L430-437. Известно также, что ретиноиды стимулируют образование коллагена. К сожалению, у ретиноидов есть определенные недостатки, в частности, они могут оказывать раздражающее действие на кожу.

По этой причине авторы изобретения установили потребность в новых агентах и сочетаниях агентов, способных оказывать положительное действие на формирование коллагена и лишенных определенных недостатков, в частности, раздражающего действия, которое могут оказывать ретиноиды.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили удивительные свойства конкретного класса противовоспалительных соединений - агентов, ингибирующих клеточный ядерный фактор транскрипции каппа-B (NFĸB). Авторы изобретения обнаружили, что, если сочетать ингибиторы NFĸB с неретиноидными стимуляторами образования коллагена, то композиция для местного применения, содержащая указанное сочетание компонентов, демонстрирует удивительно высокое, неожиданное и синергичное усиление эффективности активации образования коллагена.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте, в настоящем изобретении предлагается композиция, включающая ингибитор NFĸB и неретиноидный стимулятор образования коллагена.

Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предлагается способ лечения признаков старения кожи, который заключается в местном нанесении на кожу, нуждающуюся в такого рода воздействии, композиции, включающей ингибитор NFĸB и неретиноидный стимулятор образования коллагена.

Прочие отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из текста подробного описания изобретения и его формулы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается, что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Приведенные ниже характерные варианты осуществления изобретения следует рассматривать лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если не определено иное, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту, работающему в области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на получение патента, патенты и другие упоминаемые здесь источники включены в документ посредством ссылки. Если не определено иное, процентная доля или концентрация указывается как массовая процентная доля или концентрация (т.е. % по массе). Если не определено иное, все диапазоны приводятся с включением конечных точек, например, диапазон «от 4 до 9» включает точки 4 и 9.

Описанные в настоящем документе продукты могут также быть в готовой упакованной форме. В одном варианте осуществления изобретения упаковка представляет собой емкость, например, пластиковую, металлическую или стеклянную тубу или баночку, содержащую композиции. Также продукт может иметь дополнительную упаковку, например, пластиковую или картонную, в которую помещена упомянутая емкость. В одном варианте осуществления изобретения продукт содержит композицию, являющуюся предметом изобретения, и инструкцию для пользователя по нанесению композиции на кожу для лечения признаков ее старения, как описывается ниже. Такие инструкции могут быть напечатаны на емкости, на вложенной аннотации или на любой дополнительной упаковке.

В настоящем документе термин «местное применение» означает непосредственное наложение или распределение по поверхности кожи, кожи волосистой части головы или по волосам, в частности, руками или с помощью специальных средств - салфетки, ролика или аэрозоля.

В настоящем документе термин «косметически приемлемый» означает, что ингредиенты, к которым относится термин, подходят для применения в контакте с тканями (например, кожей или волосами), не оказывая при этом токсического воздействия, не проявляя несовместимости, нестабильности, не вызывая раздражения, аллергических реакций и т.п.

Композиции, являющиеся предметом изобретения, подходят для лечения признаков старения кожи. В настоящем документе термин «признаки старения кожи» относится к наличию борозд, морщин, неровности кожи, утрате эластичности и наличию пигментных пятен. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения признаком старения является наличие борозд, морщин и/или потеря эластичности.

В настоящем документе термин «лечение признаков старения кожи» относится к уменьшению, ослаблению, предотвращению, исправлению или устранению описанных выше признаков старения кожи.

В настоящем документе термин «морщина» означает тонкие борозды, тонкие морщины или глубокие морщины. К примерам морщин относятся, помимо прочих, тонкие линии вокруг глаз (например, «гусиные лапки»), морщины на лбу и щеках, межбровные морщины и мимические морщины вокруг рта.

В настоящем документе термин «потеря эластичности» относится к утрате эластичности или структурной целостности кожи или ткани, включая, помимо прочих, обвисание, вялость или дряблость ткани. Потеря эластичности или целостности тканевой структуры может быть следствием многих факторов, включая, помимо прочих, заболевание, старение, гормональные изменения, механическую травму, отрицательное воздействие окружающей среды, либо результатом нанесения на ткань таких продуктов, как косметические средства и фармацевтические препараты.

В настоящем документе термин «неровная кожа» означает состояние кожи, связанное с диффузной или пятнистой пигментацией, которую можно классифицировать как гиперпигментацию, например, поствоспалительную гиперпигментацию.

В настоящем документе термин «пятнистость» означает состояние кожи, связанное с ее покраснением или эритемой.

В настоящем документе термин «косметический» относится к композиции или веществу, улучшающему внешний вид, которое сохраняет, восстанавливает, придает, имитирует или повышает физическую привлекательность или создает эффект повышения привлекательности или молодости, особенно в отношении внешнего вида ткани или кожи.

В настоящем документе термин «косметически эффективное количество» означает количество физиологически активного соединения или композиции, достаточное для лечения одного или нескольких признаков старения кожи, но достаточно низкое, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Косметически эффективное количество соединения или композиции изменяется в зависимости от конкретного состояния, лечение которого осуществляется, возраста и физического состояния конечного потребителя, тяжести состояния, лечение/предотвращение которого осуществляется, продолжительности лечения, характера других способов лечения, конкретного применяемого соединения или продукта/композиции, конкретного используемого косметически приемлемого носителя и других подобных факторов.

ИНГИБИТОР NFĸB

Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, включают ингибитор NFĸB. В настоящем документе термин «ингибитор NFĸB» означает соединение, которое ингибирует клеточный ядерный фактор транскрипции каппа-B (NFĸB). В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NFĸB, тестируемый в соответствии с ТЕСТОМ НА ИНГИБИРОВАНИЕ NFĸB, описанным ниже, обеспечивает процентную долю ингибирования NFĸB по меньшей мере приблизительно 35%, предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 55%, более предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 70%, наиболее предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 90%; при этом концентрация в ходе тестирования предпочтительно составляет от 1 микрограмма на миллилитр до приблизительно 100 микрограммов на миллилитр. Это означает, что соединение демонстрирует упомянутую процентную долю ингибирования NFĸB по меньшей мере в одной концентрации в диапазоне от 1 микрограмма на миллилитр до 100 микрограммов на миллилитр. Соединение не обязательно должно обеспечивать упомянутую процентную долю ингибирования NFĸB во всех концентрациях от 1 микрограмма на миллилитр до 100 микрограммов на миллилитр, но должно обеспечивать упомянутую процентную долю ингибирования NFĸB по меньшей мере в одной концентрации из этого диапазона.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения процентная доля ингибирования NFĸB ингибитором NFĸB составляет по меньшей мере приблизительно 35%, предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 55%, предпочтительнее - по меньшей мере приблизительно 70%, наиболее предпочтительно - по меньшей мере 90%, при тестировании в концентрации 10 микрограммов на миллилитр.

ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ NFĸB проводится следующим образом. Используются клетки FB293, представляющие собой стабильную трансфицированную линию человеческих эпителиальных клеток, содержащую репортерный ген для определения экспрессии NF-kB. Их можно приобрести, например, в компании Panomics (Фримонт, Калифорния, США). FB293 наносят на планшет в концентрации 5×10⁴ клеток/мл в подходящей среде, например, в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Invitrogen, Сан-Диего, Калифорния, США). Клетки FB293 стимулируют раствором 100 нг/мл фактора некроза опухолей-α (TNFα, поставляется компанией Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) в присутствии тестового образца. Отдельно тестируют контрольный образец, не содержащий тестового образца. После 24-часовой инкубации при 37°C с 5% CO₂ клетки лизируют с помощью 40 мкл лизирующего репортерного буфера (Promega, Мэдисон, Висконсин, США). Аликвота лизата объемом 20 мкл анализируют с помощью комплекта для люциферазного анализа (Promega) и осуществляют подсчет в течение 10 с в люминометре Lmax (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния, США), причем данные выражают в относительных световых единицах в секунду. Процентная доля ингибирования NFĸB для тестового образца вычисляется следующим образом:

Ингибирование NFĸB = [1-(L_{образца}/L_{контроля})]*100

где L_{образца} - это люминесценция образца, а L_{контроля} - это люминесценция контроля.

Ингибитор NFĸB может присутствовать в композиции, являющейся предметом изобретения, в любом подходящем количестве, например, от приблизительно 0,01% по массе до приблизительно 100% по массе, предпочтительно - от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%, предпочтительнее - от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, еще предпочтительнее - от приблизительно 0,2% до приблизительно 2%.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NFĸB выбирают из группы, состоящей из следующих соединений: замещенные резорцины, (E)-3-(4-метилфенилсульфонил)-2-пропеннитрил (например, «Bay 11-7082», поставляемый компанией Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), тетрагидрокуркуминоиды (например, Tetrahydrocurcuminoid CG, поставляемый компанией Sabinsa Corporation, Пискатауэй, Нью-Джерси, США), и их сочетания.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитором NFĸB является замещенный резорцин. Резорцин представляет собой соединение на основе дигидроксифенола (например, 1,3 дигидроксибензол), имеющее следующую структуру:

В настоящем документе термин «замещенный резорцин» означает резорцин, содержащий по меньшей мере один заместитель в положении 2, 4, 5 или 6. Таким образом, замещенный резорцин может содержать от одного до четырех заместителей. В положениях 1 и 3 замещенного резорцина находятся группы -OH, как показано выше.

Весьма предпочтительно, чтобы ни один из заместителей замещенного резорцина не содержала фенильных (-C₆H₅ ароматических) остатков. В некоторых вариантах осуществления изобретения ни один из заместителей не содержит ароматических групп (с гетероатомами или без них).

В других вариантах осуществления изобретения предпочтительно, чтобы ни один из заместителей в замещенном резорцине не содержал кетоновых функциональных групп (карбонильных групп, связанных с двумя другими атомами углерода).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения ни один из заместителей в замещенном резорцине не содержит ни фенильных, ни кетоновых функциональных групп.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин включает по меньшей мере один заместитель, содержащий от 5 до 11 атомов углерода, предпочтительно - от 5 до 10 атомов углерода, предпочтительнее - от 5 до 9 атомов углерода, наиболее предпочтительно - от 5 до 8 атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один заместитель включает алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Предпочтительно, чтобы алкильная группа была ненасыщенной.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заместитель находится в положении 4 молекулы резорцина, а в некоторых вариантах осуществления изобретения заместитель находится только в положении 4 молекулы резорцина. В другом варианте осуществления изобретения заместитель в положении 4 является алкильной группой. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин имеет единственный заместитель в положении 4, содержащий алкильную группу. В некоторых других вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин включает единственный заместитель в положении 4, представляющий собой алкильную группу, напрямую связанную с бензольным кольцом.

К особенно подходящим замещенным резорцинам относятся 4-гексилрезорцин и 4-октилрезорцин, в особенности 4-гексилрезорцин. Структуры 4-гексилрезорцина и 4-октилрезорцина показаны ниже:

4-гексилрезорцин

4-октилрезорцин

4-гексилрезорцин под торговым наименованием «SYNOVEA HR» поставляет компания Sytheon, Линкольн-Парк, Нью-Джерси, США. 4-октилрезорцин поставляет компания City Chemical LLC, Уэст-Хейвен, Коннектикут, США.

В некоторых вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин содержит по меньшей мере два заместителя в положениях 2, 4, 5 или 6. Данные заместители иногда могут соединяться в кольцо, как, например, циклический алифатический углеводород, который иногда может содержать гетероатомы, например, серы или кислорода. Такой соединенный заместитель может содержать от 5 до 10 атомов углерода, например, от 8 до 10 атомов углерода, и может иногда содержать от 1 до 3 гетероатомов. Примерами соответствующих замещенных резорцинов, содержащих циклические алифатические заместители, которые соединяют положения 2 и 3, являются зеараланон и β-зеараланол:

Зеараланон

β-зеараланол

Зеараланон и β-зеараланол поставляет компания Sigma Chemicals, Сент-Луис, Миссури, США.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин включает галогенсодержащие и (или) нитрозосодержащие заместители. Соответствующие примеры содержат группы -Cl или -N=O, непосредственно связанные с бензольным кольцом. Эти заместители могут находиться, например, в положениях 2 и 4, 2 и 6 или 4 и 6. Примером дигалогензамещенного резорцина является 2,6-дихлоррезорцин. Примером динитрозозамещенного резорцина является 2,4-динитрозорезорцин:

2,4-динитрозорезорцин

2,6-дихлоррезорцин и 2,4-динитрозорезорцин поставляет компания City Chemical LLC, Уэст-Хейвен, Коннектикут, США.

Замещенные резорцины получают известными в данной области способами, например, с помощью технологий, описанных в Патенте США № 4337370, содержание которого включается в настоящий документ посредством ссылки.

Замещенные резорцины могут иметь любую подходящую молекулярную массу. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекулярная масса замещенного резорцина находится в диапазоне от приблизительно 175 до приблизительно 300.

Замещенный резорцин присутствует в композиции в безопасном и эффективном количестве, например, от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, предпочтительно - от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, предпочтительнее - от приблизительно 0,2% до приблизительно 2%, еще предпочтительнее - от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5% от массы композиции.

НЕРЕТИНОИДНЫЙ СТИМУЛЯТОР ОБРАЗОВАНИЯ КОЛЛАГЕНА

В настоящем документе термин «неретиноидный стимулятор образования коллагена» относится к классу соединений, обладающих биологической активностью, связанной с усилением выработки коллагена. К неретиноидным стимуляторам образования коллагена, в соответствии с настоящим изобретением, относятся все натуральные или синтетические соединения, способные повышать выработку коллагена в организме человека.

Соответствующие неретиноидные стимуляторы образования коллагена можно определять, например, с помощью АНАЛИЗА СТИМУЛЯТОРА ОБРАЗОВАНИЯ КОЛЛАГЕНА. АНАЛИЗ СТИМУЛЯТОРА ОБРАЗОВАНИЯ КОЛЛАГЕНА проводится следующим образом. Для анализа использовали сердечные миобласты крысы, линия H9C2, которые можно приобрести у компании ATCC (Манассас, Вирджиния, США). Культуры поддерживали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) (Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, Калифорния, США) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мM глутамина, 100 единиц/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (Invitrogen life technologies, Карлсбад, Калифорния, США). Культуры клеток временно трансфицировали репортерным конструктом Collagen1A promoter-luciferase, переносящим ген люциферазы светляка, который можно приобрести, например, в компании PREMAS Biotech Pvt. Ltd (Харьяна, Индия). Во всех случаях трансфекции в качестве внутреннего контроля использовали конструкт с промотером тимидинкиназы и репортерным геном люциферазы кишечнополостных Renilla (pRL-TK, Promega, Мэдисон, Висконсин, США). Клетки, выращенные на 48-луночном планшете, трансфицировали введением в каждую лунку по 0,45 мкг общей ДНК с использованием реагента Lipofectamine 2000 (Invitrogen life technologies, Карлсбад, Калифорния, США). Через сутки после трансфекции клетки обрабатывали реагентами в указанных концентрациях в течение приблизительно 24 часов, после чего лизировали для проведения люциферазного анализа с использованием двойной люциферазной репортерной системы (Dual-Luciferase Reporter System) производства компании Promega (Мэдисон, Висконсин, США) в соответствии с инструкциями изготовителя. Сначала измеряли активность люциферазы светляка (отображающую активность промотера коллагена), а затем активность люциферазы Renilla (внутренний контроль), для чего использовали люминометр LMAX производства Molecular Devices (Саннивейл, Калифорния, США). Для оценки активности каждого из промотеров использовали соотношение активности двух люцифераз (RLU).

Предпочтительно, чтобы активность неретиноидного стимулятора образования коллагена составляла не менее 1,2, предпочтительно - не менее 1,25, предпочтительнее - не менее 1,3; при этом по меньшей мере одна величина концентрации находится в диапазоне от 0,5 до 2,5 миллиграмм на миллилитр (по содержанию активных веществ), предпочтительно по меньшей мере одна величина концентрации в диапазоне от 1,0 до 2,5 миллиграмм на миллилитр (по содержанию активных веществ).

Хотя теоретически ингибитор NFĸB и неретиноидный стимулятор образования коллагена могут представлять собой одно и то же соединение, молекулу или функциональную группу, в предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор NFĸB и неретиноидный стимулятор образования коллагена являются двумя разными отдельными соединениями.

К примерам соответствующих неретиноидных стимуляторов образования коллагена относятся, в том числе, следующие: экстракты пиретрума (Tanacetum parthenium), экстракты центеллы азиатской (Centella asiatica), экстракты сигезбекии восточной (Siegesbeckia orientalis); экстракты сои; пептиды, стимулирующие образование коллагена; урсоловая кислота и азиатикозид.

В настоящем документе термин «экстракт» означает смесь соединений, выделенных из конкретного растения. Эти соединения могут быть выделены из всего растения в целом или из одной или нескольких его частей, например, цветов, семян, корней, корневищ, стеблей, плодов и (или) листьев растения. Экстракт может быть выделен путем физического отделения части растения и, например, ее размалывания. Дальнейшее выделение соответствующих соединений можно осуществлять с использованием хорошо известных в данной области способов экстрагирования (например, с помощью органических растворителей, таких как низшие C₁-C₈ спирты, C₁-C₈ алкил-полиолы, C₁-C₈ алкил-кетоны, C₁-C₈ алкиловые простые эфиры, C₁-C₈ алкиловые сложные эфиры уксусной кислоты и хлороформ, и (или) неорганические растворители, такие как вода, неорганические кислоты, в частности, соляная кислота, и неорганические основания, такие как гидроксид натрия).

Под «экстрактами пиретрума» подразумеваются экстракты растения Tanacetum parthenium,, которые могут быть получены, например, в соответствии со сведениями, приведенными в опубликованной заявке на патент США № 2007/0196523, озаглавленной «БИОАКТИВНЫЕ КОМПОНЕНТЫ, НЕ СОДЕРЖАЩИЕ ПАРТЕНОЛИДА, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ ПИРЕТРУМА (TANACETUM PARTHENIUM) И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ» (PARTHENOLIDE FREE BIOACTIVE INGREDIENTS FROM FEVERFEW (TANACETUM PARTHENIUM) AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION). Один особенно подходящий экстракт пиретрума в форме, содержащей приблизительно 20% активного пиретрума, поставляет компания Integrated Botanical Technologies, Оссининг, Нью-Йорк, США.

Центелла азиатская (Centella asiatica), также известная как Violette marronne на острове Реюньон, Gotu Kola или индийский щитолистник в Индии, Centella repanda в Северной Америке и Talapetraka на Мадагаскаре, представляет собой полиморфное травянистое растение семейства зонтичных (Umbelliferae или Apiaceae), подсемейства водолюбы (Hydrocotyle). Это дикорастущее растение встречается по всем тропикам и предпочитает влажные и затененные места на высоте от приблизительно 600 до 1200 метров над уровнем моря. Существует три вида центеллы азиатской (Centella asiatica): обыкновенная (Typica), абиссинская (Abyssinica) и флоридская (Floridana). Это растение известно своими заживляющими, успокаивающими, обезболивающими, антидепрессантными, антивирусными и антимикробными свойствами. Биологическая активность данного растения, по-видимому, связана с присутствием в нем молекул тритерпенов. Соответствующий экстракт центеллы азиатской (Centella asiatica) под торговым названием TECA поставляет компания Bayer Consumer HealthCare, Базель, Швейцария.

Под «экстрактами сигезбекии восточной (Siegesbeckia orientalis)» подразумевается любой из множества экстрактов растения сигезбекия восточная (Siegesbeckia orientalis), в том числе препарат Darutoside, который поставляет компания Sederma (Croda International Group, Эдисон, Нью-Джерси, США).

К соответствующим пептидам, стимулирующим образование коллагена, относятся следующие:

(1) пептиды-матрикины (т.е. пептиды, образующиеся при деградации белков внеклеточного матрикса - коллагена, эластина или протеогликана), включая пальмитоил-пентапептиды, в частности, Pal-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH, поставляемый под наименованием MATRIXYL компанией Sederma (Croda International Group, Эдисон, Нью-Джерси, США);

(2) комплекс пептида GHK (глицин-гистидин-лизин) с медью, поставляемый под наименованием PROCYTE компанией PhytoMedics, Монтгомеривилл, Пенсильвания, США;

(3) пальмитоиловая производная пептида GHK, поставляемая под наименованием Biopoeptide CL компанией Sederma (Croda International Group, Эдисон, Нью-Джерси, США);

(4) пептиды VFTRN, TRNDKL, описанные в документе EP1775306 B1 и в приведенных ниже формулах I, II и III:

R₁

R₂

где формула I содержит по меньшей мере шесть аминокислотных остатков; и:

A₁ представляет собой Val, Ala, Leu, Met или отсутствует;

A₂ представляет собой Arg, Lys или отсутствует;

A₃ представляет собой Phe, Tyr или отсутствует;

A₄ представляет собой Thr, Ser, Ala или Lys;

A₅ представляет собой Arg или Lys;

A₆ представляет собой Asn, Asp, Gly или Gln;

A₇ представляет собой Asp, Asn, Gly или отсутствует;

A₈ представляет собой Lys, Arg или отсутствует; и

A₉ представляет собой Leu, Met, Val, Ile, Phe или отсутствует;

при этом A₃ может отсутствовать, только если A₂ отсутствует, A₂ может отсутствовать, только если A₁ отсутствует, A₇ может отсутствовать, только если A₈ отсутствует, и A₈ может отсутствовать, только если A₉ отсутствует;

R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой H, C1-12 алкил, C7-10 фенилалкил или C(=O)E1, где E 1 представляет собой C1-12 алкил, C3-14 алкенил, C3-14 алкинил, фенил, 3,4-дигидроксифенилалкил, нафтил или C7-10 фенилалкил; причем в случае, если один из элементов R₁ или R₂ представляет собой C(=O)E1, другой должен представлять собой H; и

R₃ представляет собой OH, NH₂, C1-12 алкоксигруппу, C7-10 фенилалкоксигруппу, C11-14 нафтилалкоксигруппу, C1-12 алкиламиногруппу, C7-10 фенилалкиламиногруппу или C11-14 нафтилалкиламиногруппу;

или их косметически приемлемые соли.

R₁

R₂

где формула II содержит по меньшей мере шесть аминокислотных остатков; и:

A′1 представляет собой Val, Ala, Leu или Met;

A′2 представляет собой Arg или Lys;

A′3 представляет собой Phe или Tyr;

A′4 представляет собой Leu, Met, Val, Ile или Phe;

A′5 представляет собой His, Tyr или Phe;

A′6 представляет собой Ser, Thr, Ala или Lys;

A′7 представляет собой Tyr или Phe;

A′8 представляет собой Asp, Asn или Glu;

A′9 представляет собой Leu, Met, Val, Ile или Phe;

A′10 представляет собой Lys или Arg;

A′11 представляет собой Asn, Asp, Gly или Gln; и

R₁, R₂ и R₃ аналогичны указанным в формуле I.

R1

R2

где формула III содержит по меньшей мере шесть аминокислотных остатков; и:

A"1 представляет собой Cys или Ser;

A"2 представляет собой His, Tyr или Phe;

A"3 представляет собой Lys или Arg;

A"4 представляет собой Leu, Met, Val, Ile или Phe;

A"5 представляет собой Leu, Met, Val, Ile или Phe;

A"6 представляет собой His, Tyr или Phe;

A"7 представляет собой Asn, Asp, Gly или Gln;

A"8 представляет собой Val, Ala, Leu или Met;

A"9 представляет собой Asn, Asp, Gly или Gln;

A"10 представляет собой Lys или Arg; и

R₁, R₂ и R₃ аналогичны указанным в формуле I.

(5) биомиметические тетрапептиды, например, поставляемые под наименованием Chronoline Tri Peptide компанией Unipex of Québec, Канада; и

(6) пальмитоил-трипептид, поставляемый под наименованием Syn-Coll компанией DSM of Basel, Швейцария.

Урсоловая кислота, также известная как пентациклическая тритерпеновая кислота, Prunol, Malol, Urson, бета-урсоловая кислота и 3-бета-гидрокси-урс-12-ен-28-ойная кислота, поставляемая, в частности, компанией Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США.

Азиатикозид, также известный как химическое соединение [6-[[3,4-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-5-(3,4,5-тригидрокси-6-метилоксан-2-ил)оксиоксан-2-ил]оксиметил]-3,4,5-тригидроксиоксан-2-ил]10,11-дигидрокси-9-(гидроксиметил)-1,2,6a,6b,9,12a-гексаметил-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-тетрадекагидро-1H-пицен-4a-карбоксилат), поставляется, в частности, компанией Bayer Santé Familiale Division Serdex, 69, Boulevard Victor Hugo 93400 SAINT-OUEN, Франция.

Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут содержать косметически эффективное количество одного или нескольких неретиноидных стимуляторов образования коллагена. Предпочтительно, чтобы эти композиции включали (по активному веществу) от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% неретиноидных стимуляторов образования коллагена, предпочтительнее - от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% неретиноидных стимуляторов образования коллагена, наиболее предпочтительно - от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% неретиноидных стимуляторов образования коллагена.

Соотношение концентрации ингибитора NFĸB и концентрации неретиноидного стимулятора образования коллагена можно изменять в зависимости от желаемой эффективности композиции в отношении усиления образования коллагена, а также в зависимости от других причин (например, стабильности композиции, эстетических качеств и т.п.). Например, ингибитор NFĸB и неретиноидный стимулятор образования коллагена могут присутствовать в концентрации по весовому отношению (которое определяется путем деления массовой концентрации ингибитора NFĸB на массовую концентрацию неретиноидного стимулятора образования коллагена), составляющей от приблизительно 0,001 до приблизительно 100, предпочтительно - от приблизительно 0,01 до приблизительно 10, предпочтительнее - от приблизительно 0,02 до приблизительно 2. Указанные выше диапазоны также можно выразить в «формате соотношения», т.е. от приблизительно 1:1000 до приблизительно 100:1, предпочтительно - от приблизительно 1:100 до приблизительно 10:1, предпочтительнее - от приблизительно 1:50 до приблизительно 2:1.

Композиции для местного применения

Композиции, являющиеся предметом изобретения, применяют местно, нанося на кожу или волосы человека. Наряду с ингибитором NFĸB и неретиноидным стимулятором образования коллагена композиция может также содержать косметически приемлемый носитель для местного применения, который может составлять от приблизительно 50% до приблизительно 99,99% от массы композиции (например, от приблизительно 80% до приблизительно 99% от массы композиции). В предпочтительном варианте осуществления изобретения косметически приемлемый носитель для местного применения содержит воду.

Композиции могут быть приготовлены в форме широкого ассортимента продуктов, к которым относятся, помимо прочего, лосьоны, кремы, гели, карандаши, спреи, мази, очищающие жидкости и твердые бруски для мытья, шампуни и кондиционеры для волос, средства фиксации волос, пасты, пенки, порошки, муссы, кремы для бритья, салфетки, пластыри, гидрогели, пленкообразующие продукты, маски для лица и кожи, пленки и средства декоративной косметики, такие как тональные кремы-основы и туши. Данные типы продуктов могут содержать несколько типов косметически приемлемых носителей для местного применения, включая, в том числе, растворы, суспензии, эмульсии, например, микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества и липосомы. Ниже приводятся неограничивающие примеры таких носителей. Специалист в данной сфере может создавать и другие носители.

Композиции, используемые в рамках настоящего изобретения, могут быть изготовлены в форме растворов. Растворы, как правило, содержат водный или органический растворитель (например, от приблизительно 50% до приблизительно 99,99% или от приблизительно 90% до приблизительно 99% косметически приемлемого водного или органического растворителя). К примерам соответствующих органических растворителей относятся пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (200-600), полипропиленгликоль (425-2025), глицерин, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбитола, 1,2,6-гексантриол, этанол и их смеси.

Композиции, используемые в рамках настоящего изобретения, могут быть приготовлены в форме раствора, содержащего умягчитель. Такие препараты, предпочтительно, содержат от приблизительно 2% до приблизительно 50% умягчителя(-ей). В настоящем документе термином «умягчители» называются материалы, используемые для предотвращения или устранения сухости кожи, например, путем предотвращения трансэпидермальной потери воды. К примерам умягчителей относятся, в том числе, растительные масла, минеральные масла, сложные эфиры жирных кислот и т.п.

Из такого раствора может быть приготовлен лосьон. Лосьоны, как правило, содержат от приблизительно 1% до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) умягчителя(лей) и от приблизительно 50% до приблизительно 90% (например, от приблизительно 60% до приблизительно 80%) воды.

Другим типом продукта, который может быть изготовлен из раствора, является крем. Крем, как правило, содержит от приблизительно 5% до приблизительно 50% (например, от приблизительно 10% до приблизительно 20%) умягчителя(лей) и от приблизительно 45% до приблизительно 85% (например, от приблизительно 50% до приблизительно 75%) воды.

Несмотря на то, что композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, должна, предпочтительно, содержать воду, она также может быть безводным или представлять собой мазь, содержащую не воду, а органические и (или) силиконовые растворители, масла, жиры и воски. Мазь может содержать простую основу из животных или растительных масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от приблизительно 2% до приблизительно 10% умягчителя(лей), плюс от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% загустителя(лей).

Композиция может быть приготовлена в форме эмульсии. Если носитель для местного применения представляет собой эмульсию, то от приблизительно 1 до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2 до приблизительно 5%) данного носителя будет(-ут) составлять эмульгатор(-ы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. К примерам соответствующих эмульгаторов относятся вещества, как правило, идентифицируемые как эмульгаторы в области средств личной гигиены и косметики.

Лосьоны и кремы могут быть изготовлены в форме эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% эмульгатора(-ов). Такие кремы, как правило, содержат от приблизительно 1 до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5 до приблизительно 10%) умягчителя(ей); от приблизительно 20% до приблизительно 80% (например, от 30% до приблизительно 70%) воды; и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) эмульгатора(-ов).

Препараты для ухода за кожей на основе односторонней эмульсии, такие как лосьоны и кремы типа масло-в-воде и вода-в-масле, хорошо известны в косметической отрасли и могут использоваться в рамках настоящего изобретения. Многофазные эмульсионные композиции, например, типа вода-в-масле-в-воде или масло-в-воде-в-масле, также могут применяться в рамках настоящего изобретения. В целом такие односторонние или многофазные эмульсии содержат в качестве обязательных ингредиентов воду, умягчители и эмульгаторы.

Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть изготовлены в форме геля (например, в водном, спиртовом, водно-спиртовом или масляном геле с применением подходящего гелеобразующего агента(-ов)). К соответствующим гелеобразующим агентам для водных и (или) водно-спиртовых гелей относятся, в том числе, натуральные камеди, акриловая кислота, акрилатные полимеры и сополимеры, производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза). К соответствующим гелеобразующим агентам для масел (например, для минерального масла) относятся, в том числе, гидрогенированный сополимер бутилена, этилена и стирола и гидрогенированный сополимер этилена, пропилена и стирола. В таких гелях содержание гелеобразующих агентов, как правило, составляет от приблизительно 0,1% до 5% по массе.

Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть изготовлены в твердой форме (например, в форме палочек на основе воска, брусков мыла, порошка или салфеток, содержащих порошок).

Композиции, которые можно использовать в рамках настоящего изобретения, могут содержать, в дополнение к вышеупомянутым компонентам, широкий спектр дополнительных маслорастворимых материалов и (или) водорастворимых материалов, традиционно применяемых в композициях для ухода за кожей и волосами в известных специалистам концентрациях.

Дополнительные косметически активные вещества

В одном варианте осуществления изобретения композиция также содержит другое косметически активное вещество. В настоящем документе «косметически активным веществом» называется соединение (например, синтетическое или выделенное из природного источника или натурального экстракта), оказывающее косметическое или терапевтическое воздействие на кожу или волосы, в том числе, средства против угревой сыпи, матирующие средства, противомикробные средства, противовоспалительные средства, противогрибковые средства, противопаразитарные средства, анальгетики наружного применения, солнцезащитные средства, фотозащитные средства, антиоксиданты, кератолитические средства, поверхностно-активные вещества, увлажнители, питательные вещества, витамины, средства, повышающие энергетический уровень, антиперспиранты, средства для сужения пор, дезодоранты, укрепляющие средства, противомозольные средства и средства для кондиционирования волос и (или) кожи.

В одном варианте осуществления изобретения средство выбирается, помимо прочего, из группы, состоящей из спиртокислот, перекиси бензоила, D-пантенола, соли октилметоксикоричной кислоты, диоксида титана, октилсалицилата, соли крезотиновой кислоты, авобензона, каротиноидов, ловушек свободных радикалов, спиновых ловушек, аминов (например, нейтрола), ретиноидов, таких как ретинол и ретинилпальмитат, керамидов, полиненасыщенных жирных кислот, жирных кислот из эфирных масел, ферментов, ингибиторов ферментов, минеральных веществ, гормонов, таких как эстрогены, стероидов, таких как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанола, солей меди, таких как хлорид меди, пептидов, содержащих медь, например, Cu:Gly-His-Lys, коэнзима Q10, пептидов, аминокислот, таких как пролин, витаминов, лактобионовой кислоты, ацетил-коэнзима А, ниацина, рибофлавина, тиамина, рибозы, переносчиков электронов, таких как NADH и FADH2, а также других растительных экстрактов, таких как алоэ вера, пиретрум, толокно, а также их производных и смесей. Косметически активное вещество может присутствовать в композиции, являющейся предметом изобретения, в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% от массы композиции, например, от 0,005% до приблизительно 10%, в частности, от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%.

К примерам витаминов относятся, в том числе, витамин А, витамины В, например, витамин B3, витамин B5 и витамин B12, витамин C, витамин K и различные формы витамина E, такие как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферолы, или их смеси и производные.

К примерам спиртокислот относятся, в том числе, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота и винная кислота.

К примерам антиоксидантов относятся, в том числе, водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные соединения и их производные (например, натрия метабисульфит и N-ацетил-цистеин), липоевая кислота и дигидролипоевая кислота, ресвератрол, лактоферрин, а также аскорбиновая кислота и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и аскорбиловый полипептид). К жирорастворимым антиоксидантам, подходящим для использования в композициях, являющихся предметом изобретения, относятся, в том числе, бутилированный гидрокситолуол, ретиноиды (такие как ретинол и ретинилпальмитат), токоферолы (например, токоферол-ацетат), токотриенолы и убихинон. К натуральным экстрактам, подходящим для использования в композициях, являющихся предметом изобретения, относятся, в том числе, экстракты, содержащие флавоноиды и изофлавоноиды, а также их производные (например, генистеин и диадзеин); экстракты, содержащие ресвератрол и т.п. К примерам таких натуральных экстрактов относятся экстракты виноградных косточек, зеленого чая, сосновой коры и прополиса.

Другие материалы

В композициях могут присутствовать и другие различные материалы, известные специалистам. К ним относятся увлажнители, регуляторы pH, хелатирующие агенты (такие как EDTA), парфюмерные отдушки и консерванты (например, парабены). Примеры таких реагентов перечислены на стр. 2922-23, 2926-28 и 2892 справочника «ICI Handbook».

Для использования в композициях, являющихся предметом изобретения, также подходят красители, растворимые в воде и в спирте. Примерами красителей, пригодных для применения в рамках настоящего изобретения, являются карамель, кармин, производные флуоресцеина, метоксален, триоксален, азокрасители, антрахиноновые красители, синие азулены, гвайазулен, хамазулен, эритрозин, чайная роза, флоксин, цианозин, дафинин, эозин G, козин 10B, кислотный красный 51, красный краситель 4, красный краситель 40, синий краситель 1 и желтый краситель 5, а также их смеси.

При использовании красителя его концентрация в композиции может варьировать от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,1, предпочтительно - от приблизительно 0,0025 до приблизительно 0,025 (в процентах от общей массы композиции).

Такие композиции, а также композиции и продукты, содержащие эти композиции, могут быть изготовлены с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области.

Способы применения

Композиции, являющиеся предметом изобретения, могут применяться местно путем нанесения на кожу млекопитающих, нуждающихся в лечении одного или нескольких признаков старения кожи, описанных выше. В одном варианте осуществления изобретения композиции наносятся на кожу, которая нуждается в лечении борозд, морщин и (или) в лечении утраты эластичности. Композиции можно наносить на нуждающуюся в этом кожу в рамках соответствующей схемы лечения, например, ежемесячно, еженедельно, через день, ежедневно, дважды в день и т.д.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, также можно применять для лечения других состояний, связанных с кожей. Например, композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут применяться для лечения поствоспалительной гиперпигментации, для уменьшения размера пор, для снижения секреции кожных сальных желез и для уменьшения рубцов. В некоторых других вариантах осуществления изобретения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут наноситься одновременно или в течение нескольких часов с момента применения механического или физического скраба, например, микрошлифовки кожи, или химического скраба или кератолитического средства, например, салициловой кислоты. В некоторых других вариантах осуществления изобретения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, наносят на слизистую или другую ткань, например, ткани влагалища, полости рта или глаза. В некоторых других вариантах осуществления изобретения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, наносят на незначительные раны или на послеоперационные участки кожи с целью заживления, на места укусов насекомых, на места ожогов ядовитым сумахом или при других подобных состояниях, или, в целом, для уменьшения зуда.

В соответствии с настоящим изобретением сочетание ингибитора NFĸB и неретиноидного стимулятора образования коллагена способствует повышению, а предпочтительно, синергичному усилению образования коллагена, в сравнении с тем действием, которое оказывают NFĸB или неретиноидный стимулятор образования коллагена по отдельности. Например, указанное сочетание может обеспечить увеличение выработки коллагена (согласно результатам АНАЛИЗА СТИМУЛЯТОРА КОЛЛАГЕНА) на величину по меньшей мере порядка 30-40%, предпочтительно - не менее чем порядка 40-50%, предпочтительнее - не менее чем порядка 50%, в сравнении с увеличением выработки, которое обеспечивает только неретиноидный стимулятор образования коллагена.

Предполагается, что специалист в данной области, основываясь на приведенном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Следующие специфические варианты осуществления изобретения могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение. Приводимые ниже неисключительные примеры являются дальнейшей иллюстрацией изобретения.

Пример 1

Описанный выше ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ NFĸB был проведен на тестовых образцах веществ Bay 11-7082 (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), тетрагидрокуркуминоидов (Tetrahydrocurcuminoids CG фирмы Sabinsa Corporation, Пискатавэй, Нью-Джерси, США), а также на различных концентрациях 4-гексилрезорцина. Результаты приведены в Таблице 1, где для тестовых образцов и контрольного образца указана величина активации репортерного гена для NF-kB (люминесценция, L). Также приводится процентная величина ингибирования NF-kB.

Bay 11-7082 и Tetrahydrocurcuminoids CG продемонстрировали сильное ингибирование NF-kB. Неожиданным образом 4-гексилрезорцин также вызвал существенное снижение активации NF-kB. Что еще более неожиданно, 4-гексилрезорцин вызвал значительное ингибирование NF-kB даже при низких концентрациях.

Пример 2

Описанный выше ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ NFĸB был проведен для ряда замещенных резорцинов, концентрация каждого из которых составляла 10 мкг/мл. Результаты приведены в Таблице 2.

Таблица 2   Структура Процентная доля ингибирования NF-kB 4-октилрезорцин 99,5%

4-гексилрезорцин 92,4% β-зеараленол CAS № 71030-11-0 87,1% β-зеараланол CAS № 42422-68-4 76,56% 2,4-динитрорезорцин 51,78% 4-хлоррезорцин 51,63% 2,6-дихлоррезорцин 51,54% Зеараланон 50,95% Фенэтилрезорцин 31,8%

4-додецилрезорцин 20,87% 4-капроилрезорцин 10,25% C-ундецилкаликс[4] -резорцинарен 4,87% 3-метоксифенол 0% 2',4'-дигидроксипропиофенон -0,7% 2,4-ДИГИДРОКСИКОРИЧНАЯ кислота -1,7% 1,3-диметоксибензол -1,7%

Из представленных в Таблице 2 данных видно, что наибольшее ингибирование NFĸB обеспечивают замещенные резорцины, где заместители не содержат фениловых функциональных групп, замещенные резорцины, где заместители не содержат кетоновых функциональных групп, и замещенные резорцины, где заместители содержат от 5 до 11 атомов углерода.

Пример 3

АНАЛИЗ СТИМУЛЯТОРА ОБРАЗОВАНИЯ КОЛЛАГЕНА проводился для следующих соединений: Tanacetum parthenium (не содержащий партенолида экстракт пиретрума, производитель Integrated Botanical Technologies, Оссининг, Нью-Йорк, США) и 4-гексилрезорцин (Synovea HR, производитель Sytheon Ltd). Соединения разводили в среде для культивирования клеток (среда DMEM, производитель Invitrogen, Сан-Диего, Калифорния, США) до концентрации «активного» экстракта, обозначенной ниже в Таблице 3 Соединения добавили к трансфицированным клеткам H9C2 и инкубировали в течение 24 часов.

Результаты приведены в Таблице 3.

Как видно из результатов, приведенных в Таблице 3, 4-гексилрезорцин и Tanacetum parthenium обеспечивают процентное изменение образования коллагена относительно растворителя-контроля, составляющее -3% и 22,3%, соответственно. С другой стороны, сочетание 4-гексилрезорцина и Tanacetum parthenium обеспечивает увеличение образования коллагена на 74,6% относительно растворителя-контроля. Эта величина намного больше той, которую можно было бы ожидать от простого аддитивного эффекта.

Пример 4

В соответствии с настоящим изобретением была приготовлена композиция с использованием ингредиентов, приведенных ниже в Таблице 4:

Реактив FINSOLV TN поставляет компания Finetex, Inc., Элмвуд-Парк, Нью-Джерси, США

Реактив HYDROLITE 5 поставляет компания Symrise, Титерборо, Нью-Джерси, США

Реактив SYNOVEA HR поставляет компания Sytheon, Линкольн-Парк, Нью-Джерси, США

Реактив ARISTOFLEX AVC поставляет компания Clariant, Франкфурт, Германия

Реактив NATRULON OSF олеосом поставляет компания Lonza, Аллендейл, Нью-Джерси, США

Композицию приготовили следующим способом. Приготовили навеску реактива Synovea HR, которую растворили в HYDROLITE 5, после чего добавили деионизированную воду. Таким образом, была получена Фаза А. Олеосомы и реактив Finsolv TN смешали и получили Фазу В.

Фазу B очень медленно, при постоянном перемешивании, добавили к Фазе A. Перемешивание продолжалось в течение 15 минут до получения однородной эмульсии. К эмульсии при постоянном, быстром перемешивании добавили реактив ARISTOFLEX, в результате чего был получен густой однородный композиция.

Несмотря на то что раскрытие настоящего изобретения сопровождается его детальным описанием, подразумевается, что упомянутое описание имело целью проиллюстрировать, но не ограничивать область применения данного изобретения, которая определяется областью применения прилагаемых пунктов формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации определяются упомянутыми пунктами формулы изобретения.